光生物调节作用（PBM）对糖尿病视网膜病变中骨髓祖细胞迁移功能的调控及机制研究

The vasoreparative functions of Bone marrow stem/progenitor cells (BMPCs) derived from individuals with diabetes are impaired, therefore the innate endothelial regeneration and vasculogenesis are diminished. Multiple evidence suggested photobiomodulation (PBM) has the ability to modulate BMPC mobilization or activities. We have found that PBM significantly inhibits long-term structural and functional lesions of diabetic retinopathy and these effects are associated with beneficial effects on circulating c-Kit+ stem cells, which suggests PBM may contribute to differentiation or release of bone marrow-derived stem cells into the peripheral blood. ROCK is considered as an important mediator in progenitor cell proliferation and mobilization. Based on these findings we aim: (1) to observe the effect of PBM on BMPC mobilization from bone marrow to the peripheral blood; (2) to explore paracrine function and mobilization sensitivity to SDF or VEGF of BMPC induced by PBM; (3) to elucidate ROCK-MYPT1 cellular pathway involved in PBM process. The resulting knowledge of this study will provide the comprehensive understanding of PBM and potential clinical application in diabetic retinopathy.

高血糖会抑制骨髓祖细胞（BMPC）向外周血的迁移，血管修复功能严重受损。研究表明光生物调节作用（PBM）可能通过调动BMPC促进组织的自我修复，但具体机制尚不明确。我们前期研究发现，PBM能够增加外周血中c-kit+干细胞的数量，对糖尿病视网膜病变（DR）的血管及神经具有保护作用，提示PBM可能对BMPC的迁移能力具有调控作用。ROCK是干细胞增殖迁移功能的重要调控介质。据此提出假设：PBM通过激活ROCK-MYPT1信号通路，增加BMPC的迁移敏感性，恢复DR中BMPC的迁移功能。本项目拟通过体内动物模型、体外细胞模型探讨PBM对BMPC迁移能力及旁分泌功能的影响；明确PBM能否改变BMPC对SDF或VEGF的迁移敏感性；阐明ROCK-MYPT1的分子信号通路，揭示PBM的分子作用机制。旨在阐明PBM对糖尿病BMPC迁移功能的调控作用及其机制，为治疗DR提供新的治疗靶点。

高血糖会抑制骨髓祖细胞（BMPC）向外周血的迁移，血管修复功能严重受损。研究表明PBM可能通过调动BMPC促进组织的自我修复，但具体作用机制尚不明确。我们前期研究发现，PBM能够增加外周血中c-kit+干细胞的数量，对糖尿病视网膜病变的血管及神经具有保护作用，提示PBM可能对BMPC的迁移能力具有调控作用。本研究发现，糖尿病组小鼠的外周血白细胞总数较正常对照组明显降低，PBM照射增加了糖尿病小鼠外周血中白细胞的数量；流式细胞术检测小鼠的外周血/骨髓中干细胞LSK（lin-/sca-1+/ckit+）的比值发现，糖尿病组LSK干细胞减少，PBM可以增加糖尿病小鼠LSK数量，说明PBM对糖尿病小鼠骨髓干细胞的迁移有调控作用。为进一步探讨PBM促进LSK向外周血的迁移作用，我们采用ELISA法检测了血清中SDF-1α和SCF水平，发现PBM能够增加外周血中SDF-1α和SCF水平，同时发现，SDF-1α能够促进BMPC增殖，提示PBM通过SDF-1α和SCF促进LSK干细胞迁移。为了确定PBM对糖尿病小鼠视网膜的作用，我们采用视网膜血管铺片PSA正常对照组视网膜血管几乎不发生退行性病变，糖尿病模型组视网膜血管发生退行性病变的数量明显增多，而PBM照射后视网膜血管发生退行性病变的数量比模型组明显减少，提示PBM对糖尿病视网膜血管退行性病变具有保护作用。为了进一步确定PBM对糖尿病小鼠视网膜的保护作用机制，实验还发现SDF-1α受体CXCR4、细胞粘附相关蛋白E-Cadherin和N-Cadherin在糖尿病小鼠中的表达明显增高，PBM照射能够抑制CXCR4、E-Cadherin和N-Cadherin的表达，提示PBM促进SLK迁移并参与对视网膜血管的保护作用。综上所述，本实验主要是探讨了PBM对糖尿病BMPC迁移能力及其在糖尿病视网膜血管病变中的作用，为治疗糖尿病视网膜病提供了新的治疗方向和实验依据。

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