Jak2激酶小分子抑制剂在胃癌治疗中的作用及其分子机制

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基本信息

  • 批准号：
    81071961
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    33.0万
  • 负责人：
    姒健敏
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H1819.肿瘤生物治疗
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31
  • 项目参与者：
    杨月红； 陈淑洁； 刘玮丽； 杜颖； 徐艳珺； 赵渊； 周群燕； 甘丽虹； 商燕；
  • 关键词：
    胃癌Jak2小分子抑制剂

项目摘要

胃癌是严重危害我国人民生命健康的重大疾病，其五年生存率仅为20-30％，因而迫切需要寻求能有效干预胃癌的药物。Jak2激酶及其调控的STAT3蛋白在多种肿瘤（尤其血液系统肿瘤）发病过程中起重要的作用,目前已有一系列Jak2激酶小分子抑制剂正在进行各期临床药物试验。我们的前期工作发现Jak2激酶与胃癌发生发展密切相关，因而提出"Jak2激酶小分子抑制剂可能会有效地干预胃癌的进程"的假说。本项目拟在胃癌人群中确认Jak2激酶及STAT3与胃癌相关性的基础上，综合应用Jak2激酶小分子抑制剂和RNA干扰等方法，系统研究Jak2-STAT3信号转导通路对胃癌细胞增殖、凋亡、迁移和侵润等过程的影响，并通过胃癌动物模型来探索Jak2激酶小分子抑制剂对胃癌治疗的潜在价值。本课题的开展将不仅有助于进一步阐明胃癌发生发展的分子机制，而且为有效治疗胃癌提供新思路。

结项摘要

目的和方法：本项目致力于探索Jak2激酶小分子抑制剂对胃癌治疗的潜在价值，目前已圆满完成预期目标，并适当扩展。我们应用Real-time PCR、Western Blot、免疫组织化学、免疫细胞荧光、RNA干扰、流式细胞仪检测、荷瘤裸鼠模型等方法，检测了JAK2在胃癌组织和细胞中的表达情况以及与胃癌各病理特征之间的相关性；明确了JAK2激酶小分子抑制剂AG490对胃癌细胞恶性生物学行为的影响，以及细胞核JAK2信号在AG490诱导的胃癌细胞凋亡中的作用及机制；进一步研究了特异性JAK2干扰对SGC7901细胞恶性生物学行为的影响及机制以及特异性JAK2沉默联合ERK抑制剂对SGC7901细胞的体内外作用。.结果：我们发现JAK2在胃癌中表现为促癌作用；JAK2激酶小分子抑制剂AG490的抗胃癌作用呈细胞依赖性；SGC7901细胞对AG490的促凋亡效应无应答可能与JAK2的核内移有关；JAK2 shRNA干扰介导的JAK2沉默对SGC7901细胞无促凋亡作用，但是联合ERK1/2抑制和JAK2沉默发挥了有效的体内外抗肿瘤细胞生长效应。.结论：JAK2激酶小分子抑制剂AG490的抗胃癌作用存在细胞选择性，核JAK2信号通路可能有抑制AG490诱导胃癌凋亡的作用，而联合ERK1/2抑制和JAK2沉默可能成为胃癌治疗的新策略。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Cytomegalovirus : A probable cause of steroid‐refractory ulcerative colitis
巨细胞病毒：类固醇难治性溃疡性结肠炎的可能原因
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    J Dig Dis.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    M Xue;SJ Chen;LJ Wang;Y Du...
  • 通讯作者：
    Y Du...
ERK1/2 inhibition enhances apoptosis induced by JAK2 silencing in human gastric cancer SGC7901 cells
ERK1/2抑制增强JAK2沉默诱导的人胃癌SGC7901细胞凋亡
  • DOI：
    10.1007/s11010-013-1881-6
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Molecular and Cellular Biochemistry
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    C Qian;J Wang;L Wang;M Xue;T Zhou;W Liu;J Si
  • 通讯作者：
    J Si
Nuclear JAK2: Form and Function in Cancer
核 JAK2：癌症中的形式和功能
  • DOI：
    10.1002/ar.21443
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Anatomical Record-Advances in Integrative Anatomy and Evolutionary Biology
  • 影响因子：
    2
  • 作者：
    Qian; Cui-Juan;Yao; Jun;Si; Jian-Min
  • 通讯作者：
    Jian-Min
ZIC1 modulates cell-cycle distributions and cell migration through regulation of sonic hedgehog, PI3K and MAPK signaling pathways in gastric cancer
ZIC1 通过调节胃癌中的 sonic hedgehog、PI3K 和 MAPK 信号通路来调节细胞周期分布和细胞迁移
  • DOI：
    10.1103/physreva.90.013834
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    BMC Cancer
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Zhong; Jing;Chen; Shujie;Xue; Meng;Du; Qin;Cai; Jianting;Jin; Hongchuan;Si; Jianmin;Wang; Liangjing
  • 通讯作者：
    Liangjing
Involvement of Nuclear JAK2 Signaling in AG490‐Induced Apoptosis of Gastric Cancer Cells
核 JAK2 信号转导参与 AG490 诱导的胃癌细胞凋亡
  • DOI：
    10.1002/ar.22820
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Anat Rec (Hoboken)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    C Qian;J Yao;L Wang;M Xue;W Liu;J Si
  • 通讯作者：
    J Si

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  • 通讯作者：
    姒健敏

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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