急性早幼粒细胞白血病凝血和细胞信号通路的干预

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基本信息

  • 批准号：
    81270588
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    75.0万
  • 负责人：
    史家岚
  • 依托单位：
    哈尔滨医科大学
  • 学科分类：
    H0805.出血、凝血、纤溶与血栓
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

The mechanism of coagulopathy in acute promyelocytic leukemia (APL) is not clear and blocking tissue factor (TF) do not work. Phosphatidylserine (PS) is an important signal molecule on the cell aging, death and blood coagulation pathway. We first reported the localization of PS and lactadherin in cells (Science 2008;319:210-3); PS exposure is a major mechanism through which APL cells support procoagulant activity (J Thromb Haemost 2010;8:773-82); Lactadherin and phagocytosis could cooperatively reduce procoagulant and fibrinolytic activity of APL blasts (Blood. 2012; 119(10):2325-2334). For the study of APL cells, the C2 domain of lactadherin (Lact-C2) is used to tracing the localization of PS in subcellular structure of APL cells, dynamically monitoring PS in subcellular structure of APL cells after treatment with cytotoxic chemotherapy. Aims of this study is to elucidate the role that PS receptor (T-cell immunoglobin mucin (Tim-4)) plays in clearance of APL cells, investigate the rules of PS changing caused by the alteration of transmembrane protein 16F (TMEM16F) and protein disulfide isomerase (PDI), regulate PS mobile and blood coagulation from molecular and signal transduction level, and establish theoretical and technical basis for the treatment of APL clotting disorder.
急性早幼粒细胞白血病（APL）高凝血机制不清，阻断组织因子不能纠正。我们首次报道磷脂酰丝氨酸（PS）／乳粘素的细胞内外定位（Science 2008;319:210-3）、APL细胞表达PS并促进凝血（J Thromb Haemost. 2010;8:773-82）、乳粘素和吞噬协同抑制APL细胞的促凝和纤溶活性（Blood. 2012; 119（10）：2325-2334）。本项目以APL细胞为研究对象，利用我们合成的Lact-C2作为检测信号转导过程的小分子探针，活性示踪APL细胞表面及亚细胞结构上的PS，对抗肿瘤药物处理前后的APL细胞中亚细胞分布的PS进行原位、实时、动态监测；进一步研究PS受体参与的APL细胞清除途径，深入系统的研究跨膜蛋白16F和蛋白质二硫键异构酶对双向转运酶的调节，从分子和信号转导水平调控PS的移动和凝血，为治疗APL凝血紊乱奠定理论和技术基础。

结项摘要

急性早幼粒细胞白血病（APL）凝血病机制不清，阻断组织因子不能纠正。我们利用荧光标记技术同位示踪磷酯酰丝氨酸（PS）在药物处理前后急性早幼粒细胞白血病细胞内膜和细胞外表面的分布及动态变化。建立体外吞噬模型，检测T细胞免疫球蛋白黏液素（Tim4）在巨噬细胞和内皮细胞表面的分布，应用Tim4单克隆抗体有效抑制吞噬细胞对表达PS的NB4/APL细胞的清除。乳粘素能够协同Tim4共同参与这一吞噬过程。乳粘素竞争结合白血病细胞表面PS 从而抑制凝血通路，同时协同吞噬细胞进一步降低NB4/APL细胞凝血活性。此外，我们还完成了一些其他与本课题相关的研究，包括用乳黏素检测脓毒症，炎症性肠病及肝硬化，IgA肾病及尿毒症，结肠癌及胃癌，脑卒中及颈动脉支架等患者血细胞/内皮细胞膜表面PS及相关促凝活性的研究。我们从分子和信号转导水平调控PS的移动和凝血，为治疗APL凝血紊乱奠定理论和技术基础。

项目成果

期刊论文数量（16）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Indolic uremic solutes enhance procoagulant activity of red blood cells through phosphatidylserine exposure and microparticle release.
吲哚尿毒症溶质通过磷脂酰丝氨酸暴露和微粒释放增强红细胞的促凝血活性
  • DOI：
    10.3390/toxins7114390
  • 发表时间：
    2015-10-28
  • 期刊：
    Toxins
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Gao C;Ji S;Dong W;Qi Y;Song W;Cui D;Shi J
  • 通讯作者：
    Shi J
Endothelial cell phagocytosis of senescent neutrophils decreases procoagulant activity
内皮细胞对衰老中性粒细胞的吞噬作用降低促凝血活性
  • DOI：
    10.1160/th12-12-0894
  • 发表时间：
    2013-06-01
  • 期刊：
    THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Gao, Chunyan;Xie, Rui;Shi, Jialan
  • 通讯作者：
    Shi, Jialan
Contributions of phosphatidylserine-positive platelets and leukocytes and microparticles to hypercoagulable state in gastric cancer patients
磷脂酰丝氨酸阳性血小板、白细胞和微粒对胃癌患者高凝状态的影响
  • DOI：
    10.1007/s13277-015-4667-5
  • 发表时间：
    2016-06
  • 期刊：
    Tumor Biology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Bi, Yayan;Kou, Junjie;Shi, Jialan;Zou, Xiaoming
  • 通讯作者：
    Zou, Xiaoming
Increased phosphatidylserine-exposing microparticles and their originating cells are associated with the coagulation process in patients with IgA nephropathy
暴露于磷脂酰丝氨酸的微粒及其起源细胞的增加与 IgA 肾病患者的凝血过程相关
  • DOI：
    10.1093/ndt/gfv403
  • 发表时间：
    2016-05-01
  • 期刊：
    NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    He, Zhangxiu;Zhang, Yan;Hao, Lirong
  • 通讯作者：
    Hao, Lirong
Role of erythrocytes and platelets in the hypercoagulable status in polycythemia vera through phosphatidylserine exposure and microparticle generation
通过磷脂酰丝氨酸暴露和微粒生成，红细胞和血小板在真性红细胞增多症高凝状态中的作用
  • DOI：
    10.1160/th12-11-0811
  • 发表时间：
    2013-06-01
  • 期刊：
    THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Tan, Xiaoyan;Shi, Jialan;Zhou, Jin
  • 通讯作者：
    Zhou, Jin

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史家岚的其他基金

细胞外染色质对急性早幼粒细胞白血病的促凝血作用
  • 批准号：
    81470301
  • 批准年份：
    2014
  • 资助金额：
    70.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
急性早幼粒细胞白血病细胞磷脂酰丝氨酸的细胞定位与凝血
  • 批准号：
    30871227
  • 批准年份：
    2008
  • 资助金额：
    31.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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