阻塞MPS靶向肿瘤相关巨噬细胞调控肿瘤免疫微环境

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31700867
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    24.0万
  • 负责人：
    李子福
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    C1007.纳米生物学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Tumor associated macrophages (TAM) are pivotal for promoting key processes in tumor progression, like angiogenesis, immunosuppression, invasion, and metastasis. Therefore, treatment targeting at TAM has practical implications. Nevertheless, nanotherapeutics targeting at TAM will be sequestered immediately by mononuclear phagocyte system (MPS) in the liver, spleen, lung, lymph nodes, etc., once they are in the blood circulation system. In recent study, we found MPS blockade could enhance the nanotherapeutics delivery and tumor inhibitory efficiencies, and at the meantime reduce side effects. Adopting the same methodology, we plan to deliver metformin, with small D-mannose modified hydroxyethyl starch-graft-polylactic acid (D-Man-HES-PLA) nanoparticles, to TAM by MPS blockade, with large HES-PLA microparticles, so as to repolarize TAM, overcome tumor immune suppression, and inhibit tumor development and metastasis. Inhibited by tumor microenvironment, the microparticles used for MPS blockade have no access to TAM, whereas MPS is blocked with microparticles, nanoparticles loaded with metformin will have higher chance to be uptaken by TAM. This study will reveal the effect of MPS blockade on targeting TAM, having significant implications for both fundamental investigation and clinical translation.
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在促进肿瘤发展关键过程，如新血管生成、免疫抑制、侵袭与转移等，均起到重要作用。因此，靶向TAM治疗意义重大。但是，靶向TAM纳米药物面临着如何逃避单核吞噬细胞系统(MPS)摄取的挑战。本课题组最近证实阻塞MPS可以提高化疗纳米药物靶向肿瘤组织递送效率及抑瘤效果，减少不良反应。本项目拟拓展该策略，在合成一系列羟乙基淀粉-聚乳酸(HES-PLA)基础上，构建大粒径HES-PLA微球和D-甘露糖(Man)修饰的小粒径D-Man-HES-PLA纳米粒；先使用大粒径微球阻塞MPS，然后使用小粒径纳米粒靶向TAM递送二甲双胍，逆极化TAM，解除肿瘤微环境免疫抑制，阻止肿瘤发展与转移。受肿瘤微环境生理屏障所限，阻塞MPS微球无法接近TAM；由于MPS已被微球阻塞，载药纳米粒可以更好地靶向TAM。该项目将为发展靶向TAM新方法提供新线索，具有重要理论意义与临床转化价值。

结项摘要

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤发生发展、血管新生、免疫抑制微环境的形成和侵袭转移等方面起重要的作用。靶向TAM对于肿瘤治疗具有重要的意义。然而，靶向TAM的纳米药物容易被单核吞噬细胞系统（MPS）摄取，降低抗肿瘤疗效。采用大粒径的微球阻塞MPS可以使纳米药物逃避MPS的摄取，增强纳米药物在肿瘤部位的蓄积，提高抑瘤效果。我们基于羟乙基淀粉-聚乳酸（HES-PLA）构建了大粒径HES-PLA微球和D-甘露糖(Man)修饰的小粒径D-Man-HES-PLA纳米粒。先使用大粒径微球阻塞MPS，然后使用小粒径纳米粒靶向TAM递送二甲双胍，可以逆极化TAM，解除肿瘤微环境免疫抑制，阻止肿瘤发展与转移。此外，我们基于HES还发展了一系列小粒径的抗肿瘤载药纳米粒，如LY/DOX@HES-PLA，DOX@iRGD-HES-SS-C18，DiR@HES-SS-PTX，ICG@HES-OA和ICG@HES-SS-DOX。这些载药纳米粒与游离的化疗药物相比能在肿瘤部位富集，具有更强的抗肿瘤作用及更低的毒副作用，可以与阻塞MPS的策略联用。

项目成果

期刊论文数量（16）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Smart Nanotherapeutic Targeting of Tumor Vasculature
肿瘤血管系统的智能纳米治疗靶向
  • DOI：
    10.1021/acs.accounts.9b00283
  • 发表时间：
    2019-09-01
  • 期刊：
    ACCOUNTS OF CHEMICAL RESEARCH
  • 影响因子：
    18.3
  • 作者：
    Li, Zifu;Di, Chunzhi;Nie, Guangjun
  • 通讯作者：
    Nie, Guangjun
Branched worm-like nanoparticles featured with programmed drug release for synergistic castration-resistant prostate cancer therapy
具有程序化药物释放功能的分支蠕虫状纳米颗粒用于协同去势抵抗性前列腺癌治疗
  • DOI：
    10.1007/s10853-020-04495-9
  • 发表时间：
    2020-02-28
  • 期刊：
    JOURNAL OF MATERIALS SCIENCE
  • 影响因子：
    4.5
  • 作者：
    Hu, Hang;Wang, Chong;Xu, Defeng
  • 通讯作者：
    Xu, Defeng
Polydopamine-Based Nanocarriers for Photosensitizer Delivery
用于光敏剂递送的聚多巴胺纳米载体
  • DOI：
    10.3389/fchem.2019.00471
  • 发表时间：
    2019-07
  • 期刊：
    Frontiers in Chemistry
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Yuxuan Xiong;Zushun Xu;Zifu Li
  • 通讯作者：
    Zifu Li
A Simple Glutathione-Responsive Turn-On Theranostic Nanoparticle for Dual-Modal Imaging and Chemo-Photothermal Combination Therapy
一种简单的谷胱甘肽响应性开启治疗诊断纳米颗粒，用于双模式成像和化学光热联合治疗
  • DOI：
    10.1021/acs.nanolett.9b02769
  • 发表时间：
    2019-08-01
  • 期刊：
    NANO LETTERS
  • 影响因子：
    10.8
  • 作者：
    Li, Yihui;Wu, Yuxin;Yang, Xiangliang
  • 通讯作者：
    Yang, Xiangliang
iRGD-decorated reduction-responsive nanoclusters for targeted drug delivery
用于靶向药物输送的 iRGD 修饰的还原响应纳米团簇
  • DOI：
    10.1039/c8nr02534g
  • 发表时间：
    2018-06-14
  • 期刊：
    NANOSCALE
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Hu, Hang;Wan, Jiangling;Li, Zifu
  • 通讯作者：
    Li, Zifu

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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