Rac1/LncRNA-MEG3/FUNDC1调控线粒体自噬在糖尿病缺血性脑损伤中的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81771422
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    54.0万
  • 负责人：
    叶治
  • 依托单位：
    中南大学
  • 学科分类：
    H0914.神经功能保护与功能调控
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Diabetes mellitus is one of high risk factors of ischemic brain injury, but the clinical interventions of ischemic brain damage in patients with diabetes are poorly reported. In our previous study, we demonstrated that inhibition of Rac1 played an important role not only in the treatment of ischemic brain damage in rats with diabetes mellitus, but also in the protection against cerebral ischemic injury by promoting mitophagy. In this progress, we confirmed the expression of LncRNA-MEG3 is up-regulated in the mitochondria and the inhibition of LncRNA-MEG3 could abrogate neuroprotection induced by Rac1 lentivirus. Our results also proved FUNDC1, a key factor involved in mitophagy, was the mitochondrial protein interacting with LncRNA-MEG3. Based on these findings, we assume Rac1-LncRNA-MEG3-FUNDC1 signaling pathway may mediate the mitophagy during cerebral ischemic injury, but the precise mechanism is not clearly defined. Therefore, this proposal is aimed to expound the exact function and molecular pathway of LncRNA-MEG3 in mitophagy regulation and the possible molecular mechanisms of the interaction between LncRNA-MEG3 and FUNDC1 in mitochondria by the methods of diabetic ischemic injury models both in vivo and in vitro, LncRNA mimic/inhibitor transfection, bioinformatics analysis and signaling transduction examination. Ultimately we intend to provide novel theoretical basis and strategy for diabetic cerebral ischemic injury.
糖尿病是缺血性脑损伤一个高危因素，但是临床中能减少糖尿病患者缺血性脑损伤的治疗措施很少。我们的前期研究表明抑制Rac1活性在治疗糖尿病缺血性脑损伤中发挥关键作用。抑制Rac1活性也可以促进线粒体自噬而发挥抗缺血性脑损伤作用。前期研究还显示抑制Rac1后，引发线粒体内LncRNA-MEG3水平上调，且LncRNA-MEG3介导了抑制Rac1活性的神经保护作用。此外，明确了与LncRNA-MEG3互作的线粒体蛋白为FUNDC1，而FUNDC1是调控线粒体自噬的关键因子。因此Rac1-LncRNA-MEG3通路可能与FUNDC1相互作用调控线粒体自噬，但具体机制目前尚不清楚。故本项目的目标是阐明LncRNA-MEG3参与调控糖尿病缺血性脑损伤后线粒体自噬以及Rac1-LncRNA-MEG3与FUNDC1相互作用的分子机制。为临床糖尿病缺血性脑损伤的治疗提供新的靶点和理论依据。

结项摘要

1. 背景：研究表明糖尿病是导致围术期脑损伤一个高危因素，糖尿病患者围术期脑损伤的危险性相较于非糖尿病患者显著增高。.2. 主要研究内容：LncRNA-MEG3介导糖尿病或高糖所致的神经细胞损伤涉及调控线粒体源性的细胞凋亡及线粒体自噬，以及LncRNA-MEG3-Rac1信号分子通路与FUNDC1相互作用的分子机制。.3. 重要结果及关键数据：.(1)LncRNA-MEG3通过抑制Rac1的激活减轻糖尿病大鼠海马细胞凋亡；.(2)过表达LncRNA-MEG3抑制Rac1激活.(3)LncRNA-MEG3信号通路促进FUNDC1活化；.(4)高糖下调MEG3表达及LncRNA-MEG3调控线粒体介导的凋亡；.(5)LncRNA-MEG3通过抑制Rac1-ROS通路减少高糖诱导的神经细胞凋亡；.(6)高糖干扰神经细胞的线粒体自噬过程；.(7)LncRNA-MEG3通过促进FUNDC1介导的线粒体自噬减轻高糖诱导的神经细胞线粒体功能障碍；.(8)高糖条件下Rac1和FUNDC1在线粒体上形成复合物，表明Rac1对FUNDC1激活具有直接调节作用，LncRNA-MEG3的过表达显著抑制线粒体中Rac1和FUNDC1复合物的形成；.(9)LncRNA-MEG3通过改善原代海马神经元的线粒体功能缓解高糖诱导的神经损伤.(10)RNA Pull-down和RIP实验检测了lncRNA MEG3相关的线粒体蛋白，Plectin介导了lncRNA MEG3在原代海马神经元中的线粒体定位.(11)LncRNA MEG3通过抑制原代海马神经元中HSP90A的磷酸化来增强HSP90A的线粒体易位.(12)LncRNA MEG3通过HSP90A改善原代海马神经元的线粒体功能，从而减轻高糖诱导的损伤.结论：选择性过表达 LncRNA-MEG3能有效减轻糖尿病导致的脑损伤， LncRNA-MEG3 一方面通过抑制Rac1的激活减少活性氧的生成抑制线粒体源性的细胞凋亡，另一方面通过干扰Rac1与自噬因子-FUNDC1 在线粒体上的的相互结合启动FUNDC1-依耐性的线粒体自噬而实现。 此外，LncRNA MEG3通过介导HSP90A的线粒体易位及其磷酸化，改善高糖处理的原代海马神经元线粒体功能。.4.科学意义.为临床糖尿病所致的脑损伤的治疗提供新的靶点和理论依据。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Rac1在糖尿病大鼠脑缺血再灌注损伤中的作用:与线粒体自噬的关系
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中华麻醉学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈诚;刘宇;黄炎;夏萍萍;张帆;李龙艳;叶治
  • 通讯作者：
    叶治
Long noncoding RNA Meg3 mediates ferroptosis induced by oxygen and glucose deprivation combined with hyperglycemia in rat brain microvascular endothelial cells, through modulating the p53/GPX4 axis.
长非编码RNA Meg3通过调节p53/GPX4轴介导大鼠脑微血管内皮细胞缺氧和缺糖联合高血糖诱导的铁死亡
  • DOI：
    10.4081/ejh.2021.3224
  • 发表时间：
    2021-09-30
  • 期刊：
    European journal of histochemistry : EJH
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Chen C;Huang Y;Xia P;Zhang F;Li L;Wang E;Guo Q;Ye Z
  • 通讯作者：
    Ye Z
Pioglitazone Confers Neuroprotection Against Ischemia-Induced Pyroptosis due to its Inhibitory Effects on HMGB-1/RAGE and Rac1/ROS Pathway by Activating PPAR-γ
吡格列酮通过激活 PPAR-gamma 对 HMGB-1/RAGE 和 Rac1/ROS 通路具有抑制作用，从而对缺血引起的细胞焦亡具有神经保护作用
  • DOI：
    10.1159/000488183
  • 发表时间：
    2018-01-01
  • 期刊：
    CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xia, Pingping;Pan, Yundan;Ye, Zhi
  • 通讯作者：
    Ye, Zhi
ALDH 2 conferred neuroprotection on cerebral ischemic injury by alleviating mitochondria-related apoptosis through JNK/caspase-3 signing pathway
ALDH 2 通过 JNK/caspase-3 信号通路减轻线粒体相关细胞凋亡，从而对脑缺血损伤产生神经保护作用
  • DOI：
    10.7150/ijbs.38962
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL SCIENCES
  • 影响因子：
    9.2
  • 作者：
    Xia, Pingping;Zhang, Fan;Ye, Zhi
  • 通讯作者：
    Ye, Zhi
Rac1 relieves neuronal injury induced by oxygenglucose deprivation and re-oxygenation via regulation of mitochondrial biogenesis and function.
Rac1 通过调节线粒体生物发生和功能减轻氧葡萄糖剥夺和复氧引起的神经元损伤
  • DOI：
    10.4103/1673-5374.280325
  • 发表时间：
    2020-10
  • 期刊：
    Neural regeneration research
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Xia PP;Zhang F;Chen C;Wang ZH;Wang N;Li LY;Guo QL;Ye Z
  • 通讯作者：
    Ye Z

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其他文献

NF-κB上调神经病理性疼痛大鼠脊髓CX3CR1表达
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中南大学湘雅医学院附属湘雅医院麻醉科
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    贺正华;王锷;潘韫丹;叶治;邹望远;郭曲练
  • 通讯作者：
    郭曲练

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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