MEIS2基因突变导致先天性唇腭裂的相关机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81801461
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    王丹
  • 依托单位：
    广州医科大学
  • 学科分类：
    H0419.胎儿相关性疾病与胎源性疾病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Cleft lip and palate is a birth defects of congenital facial malformation , which affects seriously on neonatal feeding, language development and mental health.However, the pathogenesis of cleft lip and palate is not clear. A total of 100 patients with cleft lip and palate were studied with genome high-resolution chromosome microarray technique (CMA), a 3.83Mb deletion fragment was found in the two siblings, on chromosome of 15q14 region.Guess that variation of gene MEIS2 is associated with the cleft lip and palate. The mutations were followed by RT-PCR.The results of RT-PCR showed that mutations of MEIS2 Gene expression were was significantly reduced compared with normal controls (MEIS2). We speculated that MEIS2 gene mutation is an important factor leading to cleft lip and palate, the project intended to carry out：1. In vitro cell experiments, 2.CRISPR / Cas9 technology to build gene knock-in mouse experiments, in-depth understanding the mechanism of cleft lip and palate caused by of MEIS2 mutation , the project will help the prevention and intervention of cleft lip and palate on the early development phase , and to provide a new target for treatment.
唇腭裂是一类先天性颌面部畸形的出生缺陷，严重影响着新生儿的喂养，语言发育及心理健康。然而目前唇腭裂的病理机制尚不清晰。本项目前期对100例唇腭裂患者进行了全基因组高分辨率染色体微阵列技术研究（CMA），在两个同胞兄弟中同时发现了染色体15q14区域3.83Mb的片段缺失，猜测该片段包含的MEIS2基因变异与唇腭裂发病相关。随后在100例B超提示为唇腭裂的产前胎儿样本中进行MEIS2基因Sanger测序，筛查到一个c.1045G>A的基因突变，随后的RT-PCR实验结果显示突变患者与正常对照比MEIS2基因的表达量明显降低。我们猜测MEIS2的基因突变是导致胚胎唇腭裂的重要因素，本项目拟行1.体外细胞实验，2.CRISPR/Cas9技术构建基因敲入鼠实验，深入了解MEIS2突变导致唇腭裂的机制，该项目有助于唇腭裂早期发育的预防和干预，并为治疗提供新的靶点。

结项摘要

本项目前期对100例唇腭裂患者进行了全基因组高分辨率染色体微阵列技术研究（CMA），在两个同胞兄弟中同时发现了染色体15q14区域3.83Mb的片段缺失，猜测该片段包含的MEIS2基因变异与唇腭裂发病相关。随后在100例B超提示为唇腭裂的产前胎儿样本中进行MEIS2基因Sanger测序，筛查到一个c.1045G>A的基因突变，随后的RT-PCR实验结果显示突变患者与正常对照比MEIS2基因的表达量明显降低。整个研究主要包括以下几个方面：①体外细胞实验评价MEIS2 基因缺陷对神经嵴干细胞迁移、增殖和分化的影响。在体外细胞试验中，利用鼠源胚胎颅神经嵴干细胞（cranial neural crest stem cell，CNCSC）H9细胞，构建MEIS2 基因的干扰慢病毒载体，对胚胎颅神经嵴干细胞中MEIS2 基因进行沉默和过表达，研究MEIS2 基因对CNCSC迁移、增殖和分化的影响。结果发现MEIS2 基因干扰表达的细胞增殖较过表达组低，并且细胞迁移情况也受到影响。②原计划中利用CRISPR/Cas9技术构建MEIS2点突变基因敲入鼠，表观上观察MEIS2点突变对颌面部发育的实验因为定点敲入鼠无任何表型改变，而基因敲除鼠胚胎无法存活，故调整实验为，使用斑马鱼动物模型进行实验研究：meis2a Mo敲降组和标准对照组进行比较发现：meis2a Mo敲降组的斑马鱼胚胎发育严重异常。通过本研究初步探讨了MEIS2 基因缺陷引起的颅神经嵴干细胞迁移、增殖和分化障碍，从而导致颌面部发育畸形产生唇腭裂的机制，进而为了解人类先天性颌面部发育畸形的发生机制和诊治提供重要线索和靶点。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
全外显子组测序技术在先天性结构异常胎儿中的应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中华医学遗传学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    黎璐珊;符芳;李茹;喻秋霞;王丹;雷婷缨;邓琼;张雯雯;杜坤;杨昕;韩瑾;甄理;潘敏;张丽娜;黎福成;张永玲;景象一;李东至;廖灿
  • 通讯作者：
    廖灿

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  • 作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
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