大鼠幼年期丰富环境经历对其社会竞争行为的影响与机制

个体的早期生活环境和经历通过表观遗传学机制对脑结构与功能可以产生深远的影响，并且这种影响可以在代际间传递。我们前期研究发现大鼠幼年期经历丰富环境，脑内BDNF基因表达上调，成年后动物学习记忆能力增强，焦虑样水平降低，但社会竞争能力明显下降，并且这些改变可影响到子代（F1代）行为。社会竞争行为对于动物个体的生存与后代繁衍至关重要，并且一定的社会竞争能力对于人类个人与社会的发展也是非常重要的，但对其机制鲜有了解。因此，本项目拟在前期工作基础上，利用我们已建立的模型探讨社会竞争行为的神经生物学机制；同时项目将对幼年期经历丰富环境引起脑内BDNF基因表达与行为学改变的表观遗传学分子机制与跨代影响进行研究。本项目的结果不仅有利于揭示社会竞争行为的脑机制，同时对揭示环境/经验依赖的表观遗传学生物规律具有重要意义。

社会竞争行为无论是对于动物在自然环境中的生存还是对于人类个人的成功都具有重要作用。本项目以大鼠为实验对象，探讨了幼年期丰富环境经历对其成年后社会竞争行为的影响与机制，以期对社会竞争行为的脑机制有深入的了解。我们选用出生后21天雄性SD大鼠给予连续16天（每天8小时）丰富环境刺激，动物成年后（出生后70天）：首先对其情绪行为以及脑内（海马、内侧前额叶）系列突触相关蛋白进行了观察，结果发现与常规环境（SE）饲养大鼠相比，幼年期经历丰富环境（EE）大鼠表现出低焦虑样与低抑郁样情绪行为；海马内NR1、NR2A、PSD-95以及BDNF蛋白水平表达增加，BDNF蛋白水平的增加与MMP-9表达增加促进了proBDNF向BDNF的转化有关；内侧前额叶内VGAT、p-NR1与p-GluR1表达增加。结果提示，幼年期经历丰富环境刺激可引起动物脑内突触可塑性改变，从而影响行为。进一步我们采用优势管实验观察了动物的社会对抗行为，结果发现幼年期经历丰富环境的大鼠其社会对抗能力明显下降，同时伴有下丘脑内IBA-1（小胶质细胞标志物）表达下调。对于常规饲养大鼠，如果给予小胶质细胞抑制剂米诺环素，减少IBA-1的表达，可明显降低其社会对抗行为。结果表明，幼年期经历丰富环境刺激可引起动物社会对抗能力的下降，其机制与下丘脑内小胶质细胞的减少有关。为了了解幼年期丰富环境刺激引起成年后下丘脑小胶质细胞减少的机制，我们采用RT-realtime PCR分析丰富环境组与非丰富环境组大鼠下丘脑内小胶质细胞增殖相关转录因子（DAP12、PU.1、IRF8、RUNX1）、细胞因子（CSF1、IL-34）以及与表观调控相关分子（HDAC1、HDAC2、HDAC6、DNMT1、TET-1）的表达改变。结果发现丰富环境组下丘脑内CSF1、IL-34表达下调，DNMT1的表达显著上调，而TET-1的表达下调。给予动物DNMT的抑制剂5AZ，可使丰富环境大鼠下丘脑内CSF1、IL-34以及IBA-1表达上调，同时可使动物的社会对抗能力增加。结果提示幼年期丰富环境经历引起大鼠成年后下丘脑小胶质细胞减少可能与IL-34和CSF的甲基化水平增加有关。.受此项目资助已发表SCI论文6篇（总IF值24.08）、中文核心期刊论文6篇， 培养已毕业研究生3名。

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