免疫抑制剂对烟曲霉感染巨噬细胞功能及模式识别受体相关免疫信号传导通路作用研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81101228
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    杨建勋
  • 依托单位：
    哈尔滨医科大学
  • 学科分类：
    H2202.病原真菌与感染
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

侵袭性曲霉病（IA）的发病在免疫受损患者中不断增多且危害严重。患者应用免疫抑制剂造成的免疫功能受损是IA发病的主要原因。巨噬细胞是宿主防御烟曲霉感染的重要细胞，其表达的模式识别受体dectin-1、TLR2、TLR4是宿主识别烟曲霉的主要受体。本人在既往研究中首次发现环磷酰胺可抑制肺组织dectin-1、TLR2表达，而对TLR4 表达无显著影响。这可能与环磷酰胺促进侵袭性曲霉病发展有关。目前，免疫抑制剂对巨噬细胞的免疫调控机制尚不清楚，本课题在既往研究的基础上进一步研究免疫抑制剂环磷酰胺、地塞米松对巨噬细胞功能的影响，探讨该影响与模式识别受体dectin-1、TLR2、TLR4的相关性；研究在烟曲霉感染过程中免疫抑制剂对模式识别受体信号传导通路的影响及与受体的相关性。对这些问题的阐释将进一步揭示免疫抑制剂对细胞功能影响的作用机制，并为今后开展免疫调控防治IA奠定基础。

结项摘要

侵袭性曲霉病（IA）的发生呈现上升趋势，且病情十分严重。应用免疫抑制剂后造成免疫功能受损是IA发生的主要原因。巨噬细胞是宿主防御真菌感染的重要细胞，其受体Dectin-1、TLR2是宿主识别烟曲霉的主要受体。本课题研究免疫抑制剂环磷酰胺、地塞米松对细胞功能的影响与Dectin-1、TLR-2的相关性；烟曲霉感染过程中免疫抑制剂对受体信号传导通路的影响及与受体的相关性。采用荧光定量PCR方法检测地塞米松、环磷酰胺作用小鼠巨噬细胞后感染烟曲霉对受体dectin-1、TLR2 mRNA表达的影响；利用基因芯片方法检测环磷酰胺、地塞米松作用巨噬细胞后感染烟曲霉，细胞受体通路各基因表达变化；dectin-1、TLR2 基因敲除小鼠及野生型小鼠骨髓巨噬细胞经环磷酰胺、地塞米松作用后进行细胞吞噬实验，计算吞噬指数（PI）。结果表明：地塞米松、环磷酰胺均对细胞dectin-1、TLR2 mRNA表达有抑制作用。细胞加菌24小时后，dectin-1、TLR2 mRNA表达受到抑制。地塞米松、环磷酰胺作用细胞后加入菌，dectin-1、TLR2 mRNA的表达受到更强抑制。基因芯片结果表明，环磷酰胺可引起巨噬细胞TLR2、CARD9、TRAF6表达下降；烟曲霉感染24h后引起巨噬细胞TLR2、TRAM1、TBK1 、SYK、CARD9、TRAF6表达下降；环磷酰胺作用细胞48h后感染烟曲霉24h引起dectin-1、SYK、TLR2、MYD88 表达下降。dectin-1及TLR2基因敲除小鼠骨髓巨噬细胞吞噬功能下降，PI下降分别87%、76%。地塞米松作用细胞24h后抑制dectin-1及TLR2基因敲除小鼠骨髓巨噬细胞吞噬功能，PI下降为57%、46%。环磷酰胺作用细胞48h后抑制巨噬细胞吞噬功能，PI下降为62%、54% 。由此得出：地塞米松、环磷酰胺可抑制受体dectin-1、TLR2及其相关信号传导通路因子表达。烟曲霉感染抑制Dectin-1、TLR2及其相关信号传导通路因子表达。Dectin-1、TLR2 与巨噬细胞吞噬功能相关。本研究深入揭示了免疫抑制剂环磷酰胺、地塞米松可通过抑制模式识别受体及其相关信号传导通路因子的表达抑制巨噬细胞功能。该作用可能促进IA发生发展的原因之一。本研究进一步揭示了免疫抑制剂引起IA的发病机制，为今后研究免疫调控防治IA具有重要意义。

项目成果

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  • DOI：
    10.14026/j.cnki.0253-9705.2017.05.002
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    2017
  • 期刊：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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