芳基钌、锇抗癌配合物与DNA相互作用及抗癌机理研究

Metal-arene complexes have achieved major breakthroughs as anticancer drugs and several of them have entered preclinical trials. The potential target for these drugs in cell is DNA. The kinetic studies of the interactions between drugs and DNA is very important and is one of the hot research field in drug development. It can help for the rational design of new DNA-binding agents that recognize specific sequences or structures, and can modify specific DNA functions, provides an effective approach for development of novel chemotherapeutic anticancer drugs. However, there are no reports about the kinetic studies of the interactions between metal-arene complexes and DNA so far. A number of novel bifunctional ruthenium/osmium complexes with polycyclic aromatic ligands have been systematically synthesized and characterized in our lab. In this project, the interaction mechanism of representative Ru/Os-arene complexes with DNA will be studied via combinative methods including multi-dimensional NMR, and the factors which can influence the anticancer activities, such as the types of arene, coordinative sites, mono-, dual-intercalation, types of DNA lesion will be elucidated. The interaction mechanism with DNA will be investigated via kinetic methods by using 2D [1H, 15N] HSQC and [1H, 31P] HSQC NMR. The thermokinetics model and thermodynamic functions of interactional effect between Ru/Os-arene and DNA，will be set up or calculated, the types of effect and specialities of thermokineties will also be summarized，these results will provide important information for the exploration of the effect mechanism between anticancer drugs and DNA. This research will set up a solid theoretical foundation for further research, and such knowledge may contribute to designing and synthesis of high selectivity, high activity and low toxicity anticancer drug and assist to establish the relationship between the structures of complexes and their anticancer activities.

芳基金属配合物抗癌研究近年来取得较大突破，一批药物已进入前期临床试验。它们在细胞中的可能靶点是DNA，研究其与DNA的作用并阐明抗癌机理十分重要。动力学方法研究药物与靶点的作用全过程并对作用机理给出科学合理的解析，是药物研究的热点，但芳基金属配合物与DNA的动力学研究尚属空白。.在前期工作基础上，本项目应用组合学方法，系统研究代表性芳基钌、锇配合物与DNA的作用；测定反应速率和程度，获得热、动力学信息，建立动力学模型，从动力学角度解析芳基钌、锇配合物与DNA作用机理；解析DNA-配合物加合物溶液结构，探讨芳基钌、锇(II)配合物的作用类型及方式（配位键合位点及方式、配位键数目、单嵌入及多重嵌入）对DNA嵌入作用、DNA损伤的影响，以及上述作用与配合物抗癌活性的关系及规律性。这些对于探索药物的抗癌机理、筛选高效低毒的抗癌药并指导临床合理用药，及合理的药物设计有重要指导作用及实用价值。

芳基金属配合物抗癌研究近年来取得较大突破，一批药物已进入前期临床试验。它们在细胞中的可能靶点是DNA，研究其与DNA的作用并阐明抗癌机理十分重要。开发了一种细胞内自催化合成抗癌药的生物正交催化致死抗癌新策略，得到一系列高效、低毒的芳基金属 、Pt(IV)抗癌配合物并在小鼠模型中取得很好抑制效果。开发了基于AIE性质的靶向线粒体的新型抗癌化合物，通过改变药物代谢和阻断自噬融合克服金属药物耐药性。发现了首例肥胖基因 FTO去甲基化金属抑制剂并研究了抗癌机理，通过抑制FTO去甲基化可能是配合物抗癌新靶点。开发了能透过血脑屏障的荧光探针，研究了癫痫脑内过氧亚硝酸盐的近红外成像及化学干预并实现活体实时监测。 首次发现钌配合物具有潜在抗HIV性质。选取有靶向肿瘤的天然产物活性成分进行化学修饰， 以蛋白、核酸、细胞核及线粒体等亚细胞器为靶点，设计合成具有 细胞、组织、亚细胞器等多重靶向的大黄酸、甘草次酸、熊果酸、齐墩果酸等配体的新型芳基金属及环金属配合物，开展了具备靶向、成像、光动力 治疗等功能的配合物抗肿瘤、抗菌及机制研究。发现芳基锇配合物具有高光毒性和癌细胞靶向性，研究了其光化学反应机理、光毒性机制及克服抗药性机理。研究顺反异构体相互转化反应及其转化机理。阐明了芳基金属配合物与DNA反应动力学过程及其机理。发现一种新合成方法并获得双面神型大环金属配合物。开发了一系列诊疗一体化试剂：硫化氢响应型小分子用于成像和癌症治疗，由H2S触发的药物具有潜在的抗胶质母细胞瘤活性。共发表项目相关 SCI 论文 25 篇，总标注论文36篇。其中在国际一流期刊如NSR， Adv. Sci. ，Chem. Sci.，JMCA ,ChemSusChem等各1 篇。授权中国发明专利 7 件，公开国际发明专利1件。培养博士生 4 人(3 人已获 得博士学位)、博士后 2 人(2 人已出站)、硕士生 23人(7 人已获硕士学位)。引进青年人才1名(薛旭玲)， 建立了一个高水平化学生物学研究团队，成员包括江苏省特聘教授两名(钱勇、 苏志)， 讲师1人(薛旭玲)，在读博士生 3 名(刘璐，吕梦迪、张关栋)、硕士生 16 名。

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