lncRNA RP11-20G6.3及其编码活性多肽调控TLR-4/NF-κB信号通路在COPD成纤维细胞气道重塑机制的研究

Chronic airway inflammation triggers airway remodeling is one of the important mechanisms of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Form the preliminary study we found that lncRNA RP11-20G6.3encodes a polypeptide of 55amino-acid multi-peptides, and regulation of HIF-1α by miR-186 affects the proliferation and inflammation of lung fibroblasts, and is involved in the apoptosis and inflammatory process of COPD fibroblasts. Based on the result of the previous studies this study will further validate the expression of RP11-20G6.3, mir-186 in the COPD. To explored the role of RP11-20G6.3 in the regulation of ceRNA in COPD lung fibroblasts by gene over-expression and silencing. To study the mechanism of RP11-20G6.3 and the encoded polypeptide to fibroblast cells function, correlated inflammatory cytokine and downstream pathways. By animal model explored the mechanisms RP11-20G6.3 and the encoded polypeptide to the morphological changes of the airway remodeling and downstream TLR-4/NF-κB pathways, and then to provide a new perspective for COPD in-depth understanding of mechanisms and theoretical basis for prevention and treatment.

慢性气道炎症引发气道重塑是COPD的重要发生机制之一。我们发现lncRNARP11-20G6.3可以编码55个氨基酸的多肽，且可能通过miR-186调控HIF-1α影响肺成纤维细胞增殖与炎症而参与COPD成纤维细胞凋亡与炎症过程。本课题将在前期研究的基础上进一步验证RP11-20G6.3、mir-186在COPD循环血中的表达情况，同时通过基因过表达与沉默等技术从细胞和分子水平探讨RP11-20G6.3在COPD肺成纤维细胞中的内源性竞争RNA（ceRNA）调控作用，以及RP11-20G6.3及其编码多肽对成纤维细胞功能、相关炎症因子及下游TLR-4/NF-κB通路影响，并通过动物模型探索RP11-20G6.3及其编码多肽对COPD气道重塑病理变化及对TLR-4/NF-κB通路调控，为COPD深入机制理解提供新的角度与防治理论依据。

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）是我国呼吸系统的常见病和多发病。当前COPD已居全球死亡原因第四位，且其发病率及死亡率仍在不断升高，给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。目前对于COPD的治疗手段非常有限且效果不佳，因此寻找可靠的分子标志物，深入探究COPD发病机制有着十分重要的科学意义和社会价值。近年来有关非编码RNA功能的研究发现长链非编码RNA（lncRNA）可以通过microRNA而广泛参与炎症、凋亡和细胞生长等的调控，可能在多因素疾病的发生发展起到关键作用。本研究通过临床样本检测发现LncRNA RP11-20G6.3在慢阻肺发生过程中存在显著表达水平差异，并可能通过miR-186调控HIF-1α参与COPD细胞凋亡与炎症过程。通过体外实验证实了LncRNA RP11-20G6.3可以通过编码长度为55个氨基酸的小肽促进MRC-5细胞增殖、抑制细胞凋亡，并调节细胞的炎症水平。通过进一步体内实验，阐明了LncRNA RP11-20G6.3通过介导TLR4/NF-κB信号通路调节COPD炎症水平和气道重塑的作用机制。此外，通过双荧光素酶报告实验明确了miR-186与LncRNA RP11-20G6.3、miR-186与HIF-1ɑ的靶向调控关系，并在COPD细胞模型中进一步探究了LncRNA RP11-20G6.3/miR-186/HIF-1ɑ这一潜在调控网络在COPD发生发展中的作用机制。通过本项目研究，为深入理解COPD发生发展机制提供新的角度与理论依据，为COPD药物靶点和治疗手段的开发提供新思路。

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