胶质细胞TSC基因缺失致结节性硬化病癫痫的机制及药物治疗

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81072621
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    33.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H3501.神经精神药物药理
  • 结题年份:
    2013
  • 批准年份:
    2010
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

结节性硬化病(TSC)是由TSC1或TSC2基因突变所致的常染色体显性遗传病,常涉及多脏器系统。其中神经系统的损害尤其严重,包括癫痫、认知障碍和自闭症。虽然由TSC1或TSC2突变所致的TSC在临床表现上有许多相同之处,但大量证据表明TSC2较TSC1突变对神经系统的损害更严重。我们已成功建立选择性敲除胶质细胞TSC1基因的小鼠模型,表现出与临床相似的自发性癫痫、生存期缩短和脑体积增大。为了平行比较TSC2基因突变与TSC1基因突变在表型上的差异,以及寻找导致这些差异的可能分子机制,本项目拟采用相同的GFAP-Cre重组酶,建立选择性敲除胶质细胞TSC2基因的小鼠模型。并在此新模型上,进一步探讨mTOR信号通路上的抑制剂如雷帕霉素等对自发性癫痫和学习记忆的作用,寻找针对发病机制而不是症状的新型抗癫痫药物,为临床治疗开拓新思路。

结项摘要

本项目参照项目申请书,在Tsc2GFAPCKO小鼠进行了一系列实验,完成Tsc2GFAPCKO与Tsc1GFAPCKO小鼠癫痫发生频率及生存期、神经胶质细胞数目、尼氏染色、mTOR信号通路及GLT-1蛋白表达的比较以及雷帕霉素的治疗作用观察,发现Tsc2GFAPCKO小鼠的癫痫发作较Tsc1GFAPCKO早,且发作较频繁,且生存期较短;从第1周或第3周开始,Tsc2GFAPCKO小鼠海马或新皮层GFAP的数目即较Tsc1GFAPCKO小鼠显著增加;第5周开始,Tsc2GFAPCKO小鼠脑湿重较Tsc1GFAPCKO小鼠显著增加,两者从第3周开始,脑湿重均较对照组明显增加。对于海马CA1区细胞的紧致度观察发现,两CKO小鼠细胞均变得疏散,尤其以Tsc2GFAPCKO为重;从第1周开始,CKO小鼠p-S6的表达均较对照组增高,GLT-1的表达较对照组下降,且Tsc2GFAPCKO小鼠p-S6表达较Tsc1GFAPCKO更高但GLT-1表达无明显差异,提示mTOR信号通路的更加激活是导致Tsc2GFAPCKO小鼠相应表型改变严重的基础;在小鼠出生后2周开始给予3mg/kg雷帕霉素,能显著降低S6蛋白磷酸化水平,减少自发性癫痫的发生,并显著延长生存期、改善学习记忆障碍。在项目实时过程中,由于转基因小鼠正在进行保种和净化,没有产出能大批量用于实验的动物,且Roscovitine在体内使用暂无先例,故改在SD大鼠观察了PI3K抑制剂哌立福辛的作用。发现哌立福辛对KA致痫诱发的Akt磷酸化增加有抑制作用,且对KA致痫诱发的神经元死亡有保护作用,并能显著降低KA致痫诱发的自发性癫痫的发生。同时,我们还发现雷帕霉素给药后短期内对正常大鼠和KA致痫大鼠mTOR信号通路的矛盾性作用,雷帕霉素短期内给药对S6磷酸化有矛盾性增加作用,伴随着癫痫的持续时间延长,程度增高,并使神经元细胞死亡增多;其变化与上游蛋白变化一致。 . 以上研究已发表标注基金资助的SCI论文4篇和中文述评1篇,其中1篇IF为7.5,1篇为4.0。参加国内学术会议4人次,参加国际会议1人次,并邀请外国专家来访2人次。新增各级人才项目6人次。培养硕士生4名,其中1名成功转博。指导药学本科论文8人次,其中4名获浙江大学城市学院优秀论文,大大提高了本学科的科研氛围及在省内和国内癫痫研究中的地位。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
mTOR信号通路在癫痫发生中的作用
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
    浙江大学学报医学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    曾玲晖
  • 通讯作者:
    曾玲晖
Rapamycin has paradoxical effects on S6 phosphorylation in rats with and without seizures.
雷帕霉素对有或没有癫痫发作的大鼠的 S6 磷酸化具有矛盾的影响
  • DOI:
    10.1111/epi.12013
  • 发表时间:
    2012-11
  • 期刊:
    Epilepsia
  • 影响因子:
    5.6
  • 作者:
    Chen L;Hu L;Dong JY;Ye Q;Hua N;Wong M;Zeng LH
  • 通讯作者:
    Zeng LH
Tsc2 gene inactivation causes a more severe epilepsy phenotype than Tsc1 inactivation in a mouse model of Tuberous Sclerosis Complex
在结节性硬化症小鼠模型中,Tsc2 基因失活导致比 Tsc1 失活更严重的癫痫表型
  • DOI:
    10.1093/hmg/ddq491
  • 发表时间:
    2011-02-01
  • 期刊:
    HUMAN MOLECULAR GENETICS
  • 影响因子:
    3.5
  • 作者:
    Zeng, Ling-Hui;Rensing, Nicholas R.;Wong, Michael
  • 通讯作者:
    Wong, Michael
One hour of pilocarpine-induced status epilepticus is sufficient to develop chronic epilepsy in mice, and is associated with mossy fiber sprouting but not neuronal death
毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态一小时足以使小鼠发展为慢性癫痫,并且与苔藓纤维发芽有关,但与神经元死亡无关
  • DOI:
    10.1007/s12264-013-1310-6
  • 发表时间:
    2013-06-01
  • 期刊:
    NEUROSCIENCE BULLETIN
  • 影响因子:
    5.6
  • 作者:
    Chen, Ling-Lin;Feng, Hang-Feng;Zeng, Ling-Hui
  • 通讯作者:
    Zeng, Ling-Hui
Protective effect of puerarin form the roots of Pueraria lobata against systemic inflammatory response syndrome by regulating the levels of related cytokines
葛根素通过调节相关细胞因子水平对全身炎症反应综合征的保护作用
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2011-07
  • 期刊:
    Journal of Medicinal Plants Research
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Quan, Sheng;Wang, Jun-bo;Xia, Xiao-ping;Lin, Xv-ai;Yan, Jie
  • 通讯作者:
    Yan, Jie

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其他文献

基于协同创新的应用型本科高校创业教育模式研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    高等工程教育研究
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    马楠;曾玲晖;刘叶
  • 通讯作者:
    刘叶
西罗莫司抗红藻氨酸诱发的未成年C57BL/6小鼠癫痫的有效剂量
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    中国药理学与毒理学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    吴美玲;杨鑫杰;刘福荣;王昱植;陈丹娇;吴赟;朱锋;曾玲晖
  • 通讯作者:
    曾玲晖
和厚朴酚对癫痫小鼠学习记忆能力的改善作用
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    浙江大学学报(医学版)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    王青梅;舒敏;徐千姿;谢一乙;阮盛哲;王健达;曾玲晖
  • 通讯作者:
    曾玲晖
Synthesis of isoquinolone via rhodium(III)-catalyzed C-H activation with 1,4,2-dioxazol-5-ones as oxidizing directing group
以 1,4,2-二恶唑-5-酮为氧化导向基团,铑(III)催化 C-H 活化合成异喹诺酮
  • DOI:
    10.1016/j.tet.2019.04.054
  • 发表时间:
    2019-06
  • 期刊:
    Tetrahedron
  • 影响因子:
    2.1
  • 作者:
    祝华建;庄让笑;郑温雅;傅丽萍;赵袁珂;屠露萍;柴轶涛;曾玲晖;张翀;张建康
  • 通讯作者:
    张建康
豚鼠、大鼠气道反应性及药物作用的计算机测量系统
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    科技通报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    朱朝阳;曾玲晖;杨胜天;魏尔清
  • 通讯作者:
    魏尔清

其他文献

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曾玲晖的其他基金

mTOR信号通路调控癫痫的作用及新型机制
  • 批准号:
    81371429
  • 批准年份:
    2013
  • 资助金额:
    70.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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