中国人群COPD患者CYP1A2基因多态性与茶碱体内代谢的相关性研究

As a conventional anti-bronchospasm drug for COPD patients，theophylline has a narrow therapy range and huge individual variation,but the reason is still unknown.Theophylline is primarily metabolized by CYP1A2 in vivo, There are polymorphisms in CYP1A2 gene.Four polymorphisms have been reported to be functional, however the investigations of whether there is relevance between the polymorphisms and the variation of theophylline in COPD patients are few. This study will extract the peripheral blood of COPD patients and analyze the gene polymorphisms of CYP1A2 through gene sequencing,and will get the pharmacokinetics parameters and clinical efficacy of theophylline through clinical trial in order to investigate the differences of metabolism and clinical effciacy of theophylline in different CYP1A2 gene types. We try to find the causes of the huge individual variation of theophylline from pharmacogenetics factors and make theory support for individual therapy of theophylline.

茶碱是COPD患者临床常用的平喘药物，其治疗窗很窄、个体差异很大。产生这种个体差异的原因却不是很清楚。CYP1A2酶是茶碱在体内的主要代谢酶,其基因存在遗传多态性。目前发现的CYP1A2功能性基因位点有四个，这些功能性位点与COPD患者茶碱的体内代谢是否相关，目前国际上的研究尚不多。因此本课题拟通过提取COPD患者外周血DNA,基因测序分析CYP1A2基因多态性，并通过临床试验获得COPD患者茶碱的药代动力学与临床疗效，探讨COPD患者CYP1A2不同基因型与茶碱体内代谢、临床疗效的差异。试图从药物遗传学的角度分析茶碱出现很大个体差异的原因，为茶碱的个体化用药提供理论依据。

茶碱是临床常用的平喘药，治疗窗比较窄，不良反应较多，严重可导致死亡。而且茶碱个体差异很大，产生这种个体差异的原因却不是很清楚。 茶碱在体内的代谢过程主要由细胞色素P450酶1A2（CYP1A2）介导。CYP1A2基因表达存在着很大的个体差异。CYP1A2基因多态性是否影响茶碱体内代谢目前尚不是很清楚。因此本课题试图探讨分析CYP1A2不同基因型与茶碱体内代谢、临床疗效的差异，试图从药物遗传学的角度分析茶碱出现很大个体差异的原因，为茶碱的个体化用药提供理论依据。.主要完成了以下内容：. 1. 完成了111例受试者的入组，脱落10例，最后入组101例。完成了101例受试者茶碱及其代谢产物测定的方法学的建立，药物浓度的测定。101例患者中有1例样本检测数据缺失，计算了100例样本茶碱的药物浓度及茶碱清除率。研究发现茶碱体内清除率存在着较大的个体差异。茶碱100 mg，2/日的给药剂量，达不到茶碱常用的平喘浓度（10-20mg/L），<10 mg/L的茶碱浓度能起到一个免疫调节和增强激素敏感性的作用，建议小剂量茶碱与激素合用，以达到茶碱增强激素敏感性的作用。. 2. 完成了CYP1A2、CYP2E1以及CYP3A4 13个功能性基因位点测序及突变频率计算，以及突变基因对茶碱体内代谢的影响。通过对CYP1A2、CYP2E1及CYP3A4 13个基因位点测序后，我们仅仅发现有6个位点存在基因多态性。对6个具有多态性的位点不同基因型茶碱清除率之间的差异发现，只有CYP1A2 -3113位点突变后，茶碱体内清除率降低。. 3. 对具有多态性的CYP1A2的4个位点的SNP进行单倍型构建，共构建了15条单倍型基因型。对单倍型进行进一步的茶碱清除率分析发现，单倍型对-3113G/G-164A/A-3860G/G-5347T/C与其他单倍型对比较茶碱清除率增加，而其他单倍型茶碱清除率无差异。因此考察基因多态性对茶碱体内代谢的影响，还需考虑单倍型对的影响。. 通过本课题的研究，已发表论文3篇，还有3篇论文在投稿中。培养研究生5名，本科生2名。

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