BCL6抑制肺微血管内皮细胞焦亡对支气管肺发育不良肺血管新生的作用

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81901522
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    陈丹
  • 依托单位：
    江南大学
  • 学科分类：
    H0421.新生儿相关疾病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Impaired vasculogenesis caused by chronic inflammation is the key cause of bronchopulmonary dysplasia (BPD). Inhibition of NLRP3 inflammasome activation can attenuate bronchopulmonary dysplasia. We have found that BCL6 inhibited NLRP3 transcription. In the following study, we showed the increased levels of NLRP3, caspase-1, Gasdermin D (key molecular of pyroptosis) and pro-inflammatory cytokines (IL-1β and IL-6), and the decreased expression of BCL6 in lung tissues of hyperoxia-induced newborn mice. Therefore, we hypothesis that BCL6 inhibits hyperoxia-induced pyroptosis in pulmonary microvascular endothelial cells (PMECs) and promotes angiogenesis through inhibiting NLRP3 transcription. In this project, wild-type neonatal mice and PMECs will be applied for hyperoxia stimuli and interventing BCL6 expression with BCL6 inhibitor and BCL6 overexpression plasmid in vivo and in vitro to determine the effects of BCL6 on hyperoxia-induced pyroptosis and angiogenesis. Secondly, hyperoxia-induced NLRP3 knockout mice will also be used to clarify the role of NLRP3-mediated pyroptosis in angiogenesis. Moreover, we will use the BCL6 inhibitor 79-6 to determine the role of BCL6/NLRP3 pathway in hyperoxia-induced pyroptosis and angiogenesis in NLRP3 knockdown mice. Finally, dual luciferase reporter assay will be performed to clarify the specific BCL6 domains that functions in inhibiting NLRP3 transcription. With the completion of this project, we will offer new strategy to inhibit lung inflammation and therefore treat patients suffered from BPD.
慢性炎症引发的肺血管发育异常是支气管肺发育不良(BPD)的关键诱因。抑制NLRP3炎性小体激活可减轻BPD。本人前期发现BCL6抑制NLRP3转录；预实验发现高氧诱导的BPD小鼠肺组织NLRP3炎性小体激活、焦亡关键蛋白和炎性因子增多及BCL6减少。据此，本人提出假说：BCL6通过抑制NLRP3转录、减轻BPD肺微血管内皮细胞(PMECs)焦亡促进肺血管新生。本研究拟分别利用BCL6抑制剂和BCL6过表达质粒干预高氧刺激的新生小鼠和PMECs中BCL6的表达，观察其对BPD焦亡及血管新生的作用；NLRP3基因敲除小鼠建立BPD模型观察焦亡及血管新生情况；对NLRP3基因敲除小鼠给予BCL6抑制剂，建立BPD模型后初探BCL6/NLRP3/焦亡在BPD中的作用；双荧光素酶报告基因验证高氧状态下BCL6抑制NLRP3转录的关键结构域。预期研究结果将为抑制肺部炎症改善BPD提供新方法。

结项摘要

慢性炎症引发的肺血管发育异常是引发支气管肺发育不良（BPD）的关键诱因。因此，抑制炎症促进肺微血管发育是治疗BPD的重要措施。本项目主要分成两大部分，分别探讨了（1）B细胞淋巴瘤6（BCL6）对高氧诱导的新生小鼠BPD的作用及机制；（2）短链脂肪酸（丙酸）对脂多糖（LPS）诱导的新生小鼠BPD的作用及机制。.一、BCL6通过抑制NLRP3介导的炎症反应减轻高氧诱导的新生小鼠BPD.我们利用高氧（95% O2）和腹腔注射LPS两种方法构建BPD小鼠模型。发现高氧和LPS均可抑制肺组织BCL6的mRNA和蛋白表达。过表达BCL6显著抑制了高氧引起的NLRP3炎性小体的激活和炎症反应，减轻了BPD小鼠的肺泡简化和肺血管生成障碍。同时，BCL6过表达促进了高氧诱导的HPMECs的增殖和血管生成，抑制了细胞凋亡和炎症反应。此外，BCL6抑制剂FX1抑制了BPD小鼠的生长发育。腹腔注射FX1的BPD小鼠表现出肺泡病理恶化和肺血管通透性的增加，促炎细胞因子和促纤维化因子的mRNA水平的上调。总之，我们发现BCL6抑制NLRP3介导的炎症反应，减轻高氧诱导的BPD小鼠的肺泡简化和肺血管发育障碍，我们认为BCL6可作为治疗BPD和新生儿相关疾病的靶点。.二、丙酸钠通过激活Nrf2介导的抗炎和抗氧化作用改善LPS诱导的新生小鼠BPD.我们使用WT、Nrf2-/-小鼠和肺微血管内皮细胞（HPMECs）分别在体内和体外研究丙酸钠（SP）对LPS诱导的新生小鼠BPD的作用及机制。在LPS诱导的新生小鼠BPD模型中，SP能显著增加Nrf2的表达，并且降低Keap-1的表达。SP减轻了LPS诱导的野生型小鼠肺部炎症和氧化应激，改善肺泡简化和肺血管新生异常，然而在Nrf2-/-新生小鼠中却并未观察到此现象。在LPS诱导的HPMECs中，我们观察到SP促进Nrf2入核，并且促进内皮细胞血管生成。除此之外，利用ML385（一种Nrf2特异性抑制剂）预处理，可抵消SP对炎症、氧化应激和血管生成的有益作用。该研究首次揭示了SP可通过激活Nrf2介导的抗炎和抗氧化通路改善LPS诱导的BPD小鼠肺泡的简化和异常血管新生。这些结果为利用SP预防BPD提供了理论依据。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Sodium Propionate Enhances Nrf2-Mediated Protective Defense Against Oxidative Stress and Inflammation in Lipopolysaccharide-Induced Neonatal Mice.
丙酸钠增强 Nrf2 介导的脂多糖诱导的新生小鼠对氧化应激和炎症的保护性防御
  • DOI：
    10.2147/jir.s303105
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Journal of inflammation research
  • 影响因子：
    4.5
  • 作者：
    Chen D;Gao ZQ;Wang YY;Wan BB;Liu G;Chen JL;Wu YX;Zhou Q;Jiang SY;Yu RQ;Pang QF
  • 通讯作者：
    Pang QF
Sodium Propionate Attenuates the Lipopolysaccharide-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition via the PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway
丙酸钠通过 PI3K/Akt/mTOR 信号通路减弱脂多糖诱导的上皮-间质转化
  • DOI：
    10.1021/acs.jafc.0c01302
  • 发表时间：
    2020-06-17
  • 期刊：
    JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Chen, Dan;Qiu, Yu-bao;Pang, Qingfeng
  • 通讯作者：
    Pang, Qingfeng
Hyperoside suppresses hypoxia-induced A549 survival and proliferation through ferrous accumulation via AMPK/HO-1 axis
金丝桃苷通过 AMPK/HO-1 轴积累亚铁来抑制缺氧诱导的 A549 存活和增殖
  • DOI：
    10.1016/j.phymed.2019.153138
  • 发表时间：
    2020-02-01
  • 期刊：
    PHYTOMEDICINE
  • 影响因子：
    7.9
  • 作者：
    Chen, Dan;Wu, Ya-Xian;Pang, Qing-feng
  • 通讯作者：
    Pang, Qing-feng

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其他文献

茶树△12-脂肪酸去饱和酶基因FAD2和FAD6的克隆与表达分析
  • DOI：
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    叶乃兴
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  • 通讯作者：
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    尹嘉男
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  • 发表时间：
    2021
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    黄新蕊;贾玲;陈丹;游进军;郭志辉
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    郭志辉
三峡库区生态屏障带划分与土地利用现状研究——以重庆市万州区为例
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  • 发表时间：
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  • 作者：
    周启刚;张叶;杨霏;陈丹;陈倩;张晓媛;ZHOU Qi-gang 1,ZHANG Ye 2,YANG Fei 3,CHEN Dan 1,CH;2.School of Finance,Chongqing Technology;Busin;3.Yangtze Upriver Economic Research Center,Chongqi
  • 通讯作者：
    3.Yangtze Upriver Economic Research Center,Chongqi

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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