新发现的Bestrophin 3 激活剂降压机制的研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81070215
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    33.0万
  • 负责人：
    曲志强
  • 依托单位：
    青岛大学
  • 学科分类：
    H0213.血压调节异常与高血压病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

高血压病是危害人类健康的常见病。目前，降压药物依然是治疗该病的主要手段。但是，临床需要新机制降压药来解决耐药性等问题。舒张血管平滑肌是降低血压的重要环节。已知cGMP依赖钙激活氯通道对血管平滑肌收缩具有重要的调节作用，此通道最近被证明由Bestrophin 3（Best3）基因编码。这一突破性发现为血管舒缩调节的研究带来机遇。在研究Best3氯通道调节的过程中，我们首次发现了它的激活剂（PI3Kα inhibitor IV, 磷脂激酶抑制剂），注射Best3激活剂可显著降低高血压大鼠的血压。这一发现为研制新型降压药指出了方向。本项目将采用分子生物学和电生理学等方法，在血管平滑肌细胞和动物模型上, 对Best3激活剂的通道激活和降血压机制做深入的研究；我们将修饰改造PI3Kα inhibitor IV以得到更有效的Best3激活剂，最终目标是研制出新机制降压药。

结项摘要

本项目最初的设计方案是研究cGMP依赖钙激活氯通道Bestrophin 3激活剂PI3Kα inhibitor IV（磷脂激酶抑制剂）的降血压机制。并在此基础上试图研制新机制降压药物。然而，后来的研究发现，cGMP依赖钙激活氯通道的兴奋作用只能调节血管平滑肌的紧张性和节律性，而不能直接影响血压，这一点与其他实验室的实验结果相同。另外，我们还发现PI3Kα inhibitor IV具有与另外两种磷脂激酶(PI3K)抑制剂LY-294002和Wortmannin同样强度的舒张血管作用。其机制与兴奋氯通道Bestrophin 3无关。研究发现PI3K抑制剂能够通过影响血管平滑肌肌球蛋白轻链磷酸化而使血管舒张。这一效应可使全身所有平滑肌都能够舒张。因而，PI3Kα inhibitor IV的舒张血管作用不具有特异性。我们认为PI3Kα inhibitor IV这一作用会带来许多副作用。鉴于此，我们断定PI3Kα inhibitor IV不宜用来开发降血压新药。因此我们调整了研究方向。. 利用已建立起来的血管条等长收缩测定装置，我们对2010年发现的TrkB受体小分子激动剂7,8-二羟基黄酮(7，8-DHF)在血管功能方面的作用进行了探讨。我们首次发现：1. 在完整和去内皮血管，7，8-DHF都能够剂量依赖性的引起PE预收缩的大鼠胸主动脉环舒张。舒张作用部分依赖于内皮。2．在完整内皮血管，7，8-DHF的血管舒张作用依赖于NO/cGMP通路，与PG无关。7，8-DHF能够引起胸主动脉eNOS 的表达量和磷酸化水平显著性提高。3．在去内皮血管，7，8-DHF可能通过抑制胞内钙释放和阻断ROCC和 VDCC抑制外钙内流引起去内皮血管的舒张。钾通道没有参与7，8-DHF 的血管舒张效应。4．在完整和去内皮血管，TrkB受体的特异性拮抗剂ANA-12都不能阻断7，8-DHF的血管舒张效应。7，8-DHF对血管的舒张效应不通过其TrkB受体。5．灌胃给予7，8-DHF，2h后能够引起SHR的舒张压（DBP）显著性降低。尾静脉注射7，8-DHF能够在10-20min内使SBP，DBP显著性降低。结果已发表于国际高血压专业核心杂志美国高血压杂志(American Journal of Hypertension)。7，8-DHF将有望成为即可降压又有神经元保护作用的保健品。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
颅内白色念珠菌感染一例报告及文献复习
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中外医疗
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    祝绍磊;韩晓华;曲志强;史瑶;姚维成
  • 通讯作者：
    姚维成
Explanation of Ano1 (Tmem16A) Ca sensitivity requires a new topology
Ano1 (Tmem16A) Ca 敏感性的解释需要新的拓扑
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Circulation Research
  • 影响因子：
    20.1
  • 作者：
    Yu K;Duran C;ZHI QIANG QU;Cui YY;Hartzell HC
  • 通讯作者：
    Hartzell HC
钙激活氯通道蛋白TMEM16A在小鼠心肌组织的表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    青岛大学医学院学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    贾辉辉;韩晓华;曲志强;傅增泮
  • 通讯作者：
    傅增泮
Antioxidant action of 7,8-dihydroxyflavone protects PC12 cells against 6-hydroxydopamine-induced cytotoxicity
7,8-二羟基黄酮的抗氧化作用可保护 PC12 细胞免受 6-羟基多巴胺诱导的细胞毒性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Neurochemistry International
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    ZHI QIANG QU
  • 通讯作者：
    ZHI QIANG QU
Peptide hormone ghrelin enhances neuronal excitability by inhibition of Kv7/KCNQ channels
肽激素生长素释放肽通过抑制 Kv7/KCNQ 通道增强神经元兴奋性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Nature Communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Shi; Limin;Bian; Xiling;Qu; Zhiqiang;Ma; Zegang;Zhou; Yu;Wang; KeWei;Jiang; Hong;Xie; Junxia
  • 通讯作者：
    Junxia

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其他文献

三种李氏杆菌的Sigma B基因分析及动物致病性试验
  • DOI：
    10.16437/j.cnki.1007-5038.2019.03.002
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    动物医学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杜秀嫒;曲志强;王文青;谢军军;苟惠天;薛惠文
  • 通讯作者：
    薛惠文

其他文献

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曲志强的其他基金

新发现的钙激活氯通道ANO1参与心电节律形成的研究
  • 批准号：
    31371152
  • 批准年份：
    2013
  • 资助金额：
    70.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
新发现的Bestrophin 参与心脏钙依赖性氯通道的研究
  • 批准号：
    30840004
  • 批准年份：
    2008
  • 资助金额：
    15.0 万元
  • 项目类别：
    专项基金项目

相似国自然基金

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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