生物钟基因Per2调控小胶质细胞极化在脑出血进展中的作用和机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31860293
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    42.0万
  • 负责人：
    吴伟
  • 依托单位：
    南昌大学
  • 学科分类：
    C1106.衰老与生物节律
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

There is circadian rhythm in cerebral hemorrhage (ICH), and the expression of circadian clock gene Per2 was elevated in the ICH patients and animal models. However, the role of Per2 in ICH was still unknown. Recently, we found that treatment of microglia in vitro with thrombin could increase Per2 and TNF-α which was the marker of M1-style polarization of microglia in ICH models. As Per2 participated in the regulation of signal molecules PPARγ and p53 in microglial polarization, we speculate that upregulation of per2 might participate in the pathological process of ICH via promoting the microglial polarization. In this project, we will intend to study the effect of Per2 on the polarization and phagocytosis of microglia in vitro by using drug intervention and RNA interference, and to explore the potential role of PPARγ and p53 in this process; we will analyze the role of Per2 in the regulation of ICH pathology and the potential role of microglial polarization by regulating the expression of Per2 gene in ICH model mice. The project will help to clarify the circadian rhythmic biological mechanism after ICH and provide new intervention targets for the prevention and treatment of ICH.
脑出血（ICH）的发生具有昼夜节律性，而生物钟基因Per2在ICH患者及动物模型中表达升高，但Per2在ICH病程中的作用尚不得而知。我们最近发现，利用凝血酶模拟ICH处理离体小胶质细胞亦可上调Per2，并显著升高小胶质细胞向M1型极化的标志分子TNF-α。鉴于Per2参与调控小胶质细胞极化的重要信号分子PPARγ和p53，我们推测，Per2在ICH中的上调可能通过促进小胶质细胞极化，并参与ICH的病理进程。在本项目中，我们拟利用药物干预及RNA干扰等观察Per2对离体小胶质细胞极化及吞噬功能的影响，并探讨PPARγ和p53在其中的潜在作用；在ICH模型小鼠中调节Per2基因水平，分析Per2对ICH病理进展的调控以及小胶质细胞极化在其中的可能作用。本项目的开展有助于明晰ICH发生后昼夜节律性的生物学机理，并为防治ICH提供新的干预靶点。

结项摘要

脑出血（ICH）是一种高致残率和致死率的疾病，但目前对脑出血后小胶质细胞极化及其分子机制的研究较为少见。lncRNA可以促进脑出血后的炎症反应，并通过提高M1型小胶质细胞比例来促进炎症细胞因子的分泌，参与ICH继发的炎症损伤。然而国内外目前尚无凝血酶模拟ICH处理离体小胶质细胞lncRNA表达谱的相关研究。基于此，本研究利用凝血酶诱导小胶质细胞的lncRNA表达谱，进一步探讨相关lncRNA调控小胶质细胞M1和M2 极化的作用机制及其相关信号通路。在本研究的细胞实验部分，我们证实了只有沉默lncRNATCONS_00145741的表达才能调控小胶质细胞的极化，即抑制小胶质细胞向M1型极化，促进其向M2型极化。生物信息学分析提示JNK 信号通路与lncRNATCONS_00145741密切相关，进一步的实验结果表明下调lncRNA TCONS_00145741的表达，可抑制JNK 信号通路。而过表达lncRNA TCONS_00145741后，P-JNK的表达水平升高，促进了M1型极化。并且我们证实了lncRNA TCONS_00145741与小胶质细胞中的 JNK 和DUSP6 均可发生交互，进而抑制了DUSP6对JNK的去磷酸化，也明确了lncRNA TCONS_0014574与JNK的结合位点。在本研究的ICH小鼠模型部分，我们验证了沉默lncRNA TCONS_0014574后，ICH小鼠的脑组织损伤体积明显减小，并且神经功能缺损评分明显降低。最后，我们发现沉默lncRNA TCONS_0014574的表达，促进了小胶质细胞向M2型极化，抑制其向M1型极化。本研究的结果表明，lncRNA tcon_00145741可能作为ICH治疗的新靶点，并且对ICH小鼠病理机制的研究可能为探索脑出血损伤的发病机制和药物研发提供新思路。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
LncRNA TCONS_00145741 Knockdown Prevents Thrombin-Induced M1 Differentiation of Microglia in Intracerebral Hemorrhage by Enhancing the Interaction Between DUSP6 and JNK.
LncRNA TCONS_00145741 敲低通过增强 DUSP6 和 JNK 之间的相互作用来防止脑出血中凝血酶诱导的小胶质细胞 M1 分化
  • DOI：
    10.3389/fcell.2021.684842
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in cell and developmental biology
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Wu L;Zhan Q;Liu P;Zheng H;Liu M;Min J;Xie L;Wu W
  • 通讯作者：
    Wu W

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
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