HIFs调控细胞自噬在椎间盘退变病理过程中的作用及其机制

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项目介绍
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基本信息

  • 批准号：
    81101385
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    叶伟
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H0608.骨、关节、软组织退行性病变
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

椎间盘退变是椎间盘退变性疾病共同的病理基础，缺氧诱导因子（HIFs）通过调控细胞自噬等作用而影响退变性疾病的发生。研究表明在退变与正常椎间盘中均有缺氧诱导因子（HIFs）的表达，我们的前期研究则发现随着年龄增加，大鼠髓核细胞自噬体的表达和自噬蛋白LC3-II/LC3-I比值增加；预实验结果亦显示在椎间盘退变动物模型中，随着椎间盘退变程度的加重，自噬体的表达和自噬蛋白LC3-II/LC3-I比值增加；且在缺氧条件下，体外培养的髓核细胞出现自噬现象，HIFs蛋白的表达及LC3-II/LC3-I蛋白比值亦均增加，由此，我们提出假设：HIFs调控椎间盘细胞自噬，这一事件在椎间盘退变进程中起关键作用。为进一步证实这一假说，本课题将首先从临床、动物和细胞水平证实HIFs调控细胞自噬，而后进一步研究其在椎间盘退变进程中的作用和意义。本研究以期深化对椎间盘退变病理机制的理解，并为其治疗开辟新思路和新途径。

结项摘要

本课题即研究HIFs调控椎间盘细胞自噬，而后研究HIFs调控细胞自噬在椎间盘退变进程中的作用和意义，以期深化对椎间盘退变病理机制的理解。在本项目的资助下，已发表相关科研论著3篇，其中SCI收录2篇，核心期刊1篇。.同时，课题组3名中级人员晋升为副高级职称。2名硕士研究生获得硕士学位。.具体研究结果为：.1）在动静力失稳腰椎间盘退变模型中，髓核细胞自噬小体的表达较对照组增加，Beclin-1蛋白及蛋白LC3-II/LC3-I比值增加，提示自噬存在鼠腰椎间盘退变进程中，且与其发生、发展有关。.2）体外实验发现，随饥饿时间的延长，MDC阳性细胞数及自噬泡数量增多；LC3-II及Beclin-1 mRNA表达随时间增加而增加，蛋白LC3-II/LC3-I比值增加，Beclin-1、 GRP78、GADD153蛋白表达随时间增加而增加，提示饥饿可诱导椎间盘纤维环细胞自噬的发生，且内质网应激可能起诱发作用。.3）在人体髓核组织中，随着椎间盘退变程度的增加，髓核细胞凋亡及凋亡相关因子蛋白PARP p85的表达亦增加，而髓核细胞的自噬因子蛋白LC3-II/LC3-I比值、Beclin-1和ULK-1表现为先增加后降低的趋势，提示在椎间盘退变过程中，自噬与凋亡起着不同的作用。.4）在不同退变程度的人髓核组织中，XT-1、c-Jun、c-fos 和 Sp1表达于椎间盘退变程度无关，但 XT-1 的表达与 c-Jun、c-fos 或 Sp1呈线性正相关。.5）TNF-α 和 IL-1β 刺激不影响 XT-1 蛋白和 mRNA 的表达，但TNF-α 和 IL-1β 刺激可降低 AP-1位点突变或敲除XT-1 启动子表达质粒的活动。AP-1和Sp1通路在XT-1 的基础表达水平起重要作用。.6）缺氧条件下髓核细胞自噬相关蛋白在表达增加，但可能与 HIF-1alpha 的表达无关。.7）TNF-α和IL-1β不影响髓核细胞自噬基因的表达水平。在炎性条件下，p38, ERK 通路抑制剂并不影响髓核细胞 LC3 II的表达水平，而NF-κb, JNK 抑制剂则促进髓核细胞 LC3 II的表达。自噬可抑制炎性因子 MMP3等的表达水平..最后，课题组将进一步研究在髓核细胞自噬过程中HIF-2α在自噬过程中的作用及其机制.

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
自噬与凋亡相关因子在人退变髓核中的共表达及其意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中华实验外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    任晋可;李春海;叶伟;连成杰;曾钢;罗子明;黄东生
  • 通讯作者：
    黄东生
Increased Macroautophagy in the Pathological Process of Intervertebral Disc Degeneration in Rats
大鼠椎间盘退变病理过程中巨自噬的增加
  • DOI：
    10.3109/03008207.2012.715702
  • 发表时间：
    2013-02
  • 期刊：
    Connective Tissue Research
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    叶伟
  • 通讯作者：
    叶伟
span class=jrnlXylosyltransferase-1 Expression Is Refractory to Inhibition by the Inflammatory Cytokines Tumor Necrosis Factor alpha and IL-1beta in Nucleus Pulposus Cells: Novel Regulation by AP-1, Sp1, and Sp3./span
髓核细胞中木糖基转移酶 1 的表达难以被炎性细胞因子肿瘤坏死因子 α 和 IL-1β 抑制：AP-1、Sp1 和 Sp3 的新调节。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    American Journal Of Pathology
  • 影响因子：
    6
  • 作者：
    Ye, Wei;Zhou, Jie;Markova, Dessislava Z;Tian, Ye;Li, Jun;Anderson, D Greg;Shapiro, Irving M;Risbud, Makar;V
  • 通讯作者：
    V

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  • 通讯作者：
    唐子茜

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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