隐匿性乙型肝炎病毒感染体内发生发展的分子机制

Recently a type of latent hepatitis B virus (HBV) infection, called as occult hepatitis B virus infection (OBI), has highly attracted attentions from scientists in clinical and transfusion medicine. OBI appears in surface antigen (HBsAg) negative but DNA positive (HBsAg-/DNA+) with low viral load or undetectable. Data indicated that OBI not only could infect the general population of blood donors, but also could partially transmit HBV to recipients by blood transfusion, and might be associated with severe liver damage and hepatocellular carcinoma. In our previous studies, we molecularly characterized the OBI strains with genotypes A1, A2, B, C, D and E from blood donors prevalent in Europe, North America, Africa and Asia, and published over 10 papers in highly qualified international journals, which allowed us to lead OBI study in the world. The proposal presented here is to investigate the hypothesis that the amino acid mutations at critical sites of HBV core protein are associated with OBI genesis, and to analyze viral kinetics, molecular evolution and immune responses by follow-up tests in OBI blood donors who were detected since 2003. The predictive achievements obtained from this study would play a great significance in blood safety screening, vaccine improvement and clinical therapy for HBV infection.

近年来，一种潜伏性乙型肝炎病毒（HBV）感染形式，即隐匿性乙型肝炎病毒感染（OBI）, 受到临床与输血医学工作者的高度重视。OBI表现为HBV表面抗原（HBsAg）阴性而DNA阳性（HBsAg-/DNA+），病毒载量低或不可定量。OBI不仅存在于一般人群，部分可以通过输血传播HBV，还可能与重症肝损伤和肝细胞癌相关。在前期研究中，我们分析了欧、美、非、亚地区献血者人群中流行的OBI 基因型A1、A2、B、C、D和E的分子生物学特性，提出了OBI产生的分子机制假说。本课题拟研究证实我们前期揭示的HBV基因B和C型核心蛋白氨基酸关键位点突变与OBI发生的相关性，跟踪分析2003年以来确认的OBI献血者体内的OBI毒株复制动态、遗传变异、分子免疫等特征，阐明OBI发生发展的主要分子机制。预期成果对我国乙型肝炎病毒的血液安全筛查、疫苗改进、临床治疗具有重大指导意义。

本课题对深圳和广州血液中心200余份隐匿性乙型肝炎病毒感染（OBI）献血者血液样品进行了检测与分析。研究发现，我国流行的OBI基因型B或C毒株，其Pre-S/S突变主要为随机性突变，部分氨基酸突变与anti-HBs相关。研究发现HBV core（HBc）关键蛋白突变影响core蛋白表达及HBeAg产生，间接导致HBV复制产生OBI。目前初步研究发现，HBc W62R/P50H两个氨基酸位点突变对HBV core蛋白表达与病毒复制产生重要影响，可能与OBI发生相关。.本课题测定了6组HBV感染献血者细胞免疫反应，分别为：No seromarker（无感染标记），Vaccinated donors（疫苗免疫），Spontaneous resolver（自发清除），OBI（隐匿性乙肝感染），Inactive HBsAg carriers（非活动性），HBeAg+ carriers（活动性）。研究发现，OBI组CD4+ T淋巴细胞增殖反应高于无感染标记组、免疫组和清除组，而与两个慢性乙肝感染组无显著性差异；OBI组Elispot IFN-γ水平高于无感染标记组组、免疫组和清除组，而与乙肝慢性感染组也无显著性差异。该结果详尽地揭示了OBI感染者的分子细胞免疫反应状况。.经对HBsAg+母亲的免疫婴幼儿及免疫献血者OBI携带者跟踪检测发现，乙肝疫苗免疫可以预防绝大部分接种者发生HBV慢性感染或临床性感染（HBsAg+患者），但部分感染者难以清除体内OBI。献血者人群OBI感染率为1:2000左右，而anti-HBc阳性乙肝免疫献血者OBI感染率为1:200，多以密切接触HBsAg携带者而感染并与anti-HBs水平相关。本课题研究建议对青少年即在15-17岁期间，加强HBV疫苗免疫，预防成年后通过性接触等途径密切接触HBsAg携带者感染HBV或OBI，提高献血者HBV安全性。.本课题发表标注的SCI研究论文4篇、英文综述1篇、英文专著1部，已投稿有课题标注的待发表SCI研究论文3篇，上传论著附件共9篇。正在整理分析OBI core突变及分子免疫研究数据，待发表SCI论文2篇。

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