交感中枢白介素增强结合因子3调节一氧化氮产生在高血压心血管调控的作用研究

Sympathetic overactivity is the main feature of hypertension and contributes to the pathogenesis of hypertension, NO production reduction in the sympathetic center rostral ventrolateral medulla (RVLM) plays an important role in sympathoexcitation and hypertension, but the underlying regulatory mechanism of NO production in the RVLM in hypertension is not clear. It is suggested that interleukin enhancement binding factor 3 (ILF3) can interact with the protein arginine methyltransferase 1 (PRMT1), which is involved in the regulation of NO production. Moreover, the expression of ILF3 in the RVLM of hypertensive rats was significantly increased in our pilot experiment. Therefore, this major aim of this project is to determine the role of ILF3 in regulation of NO production in the sympathetic center. In animal models of hypertensive rats, we will clear: 1) the effect of central ILF3 on the cardiovascular regulation of hypertension; 2) the role of ILF3 in the inhibition of NO production by regulating the expression of PRMT1 in the RVLM; 3) the regulatory mechanism of Ang II on ILF3 in the RVLM. Our project will clear the mechanism of central ILF3 in the reduction of NO production in hypertension, which will provide new contents for the pathogenesis and prevention strategies of sympathetic hyperactivity in hypertension.

交感活动亢进是高血压的主要特征和发生机理，交感中枢头端延髓腹外侧区（RVLM）一氧化氮（NO）产生减少是交感活动增强和血压升高的重要因素，但是高血压中枢NO产生减少的机制不清楚。研究提示白介素增强结合因子3（ILF3）可以与调节NO产生的蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）相互作用；我们预实验发现高血压大鼠RVLM内ILF3表达明显升高。因此，本项目的主要目的是明确ILF3在调节交感中枢NO产生的作用机制。在高血压模型上，将明确：1）ILF3在高血压心血管中枢调节中的作用和意义；2）ILF3在调节RVLM内PRMT1抑制NO产生的作用；3）明确Ang II调节ILF3的作用机制和意义。本课题对中枢ILF3在高血压中枢NO产生减少的作用机制进行研究将为高血压交感亢进的形成机理和防治策略提供新内容。

原发性高血压与RVLM前交感神经元异常兴奋引起的交感神经亢进密切相关。一氧化氮（NO）作为心血管中枢的重要神经调质，对维持心血管功能具有重要意义。白介素增强结合因子3（ILF3）作为一种双链RNA结合蛋白，其参与血压中枢调节的机制尚未明确。因此，本研究旨在阐明ILF3在调节高血压交感中枢RVLM内NO生成中的作用。本项目首先比较了血压正常的Wistar-Kyoto（WKY）大鼠和自发性高血压大鼠（SHR）RVLM中基因表达、ILF3蛋白表达、NO含量、一氧化氮合酶（NOS）表达变化的差异。其次，通过WKY大鼠RVLM中ILF3的过表达和SHR干扰RVLM中ILF3表达，观察ILF3是否通过调节NO产生参与高血压交感亢进。我们发现SHR的RVLM中ILF3的表达水平上调，且ILF3分布在RVLM的神经元上。过表达ILF3后，WKY大鼠清醒和麻醉状态下收缩压（SBP）和心率（HR）升高，NO的产生和nNOS的表达水平降低。而SHR干扰RVLM中ILF3表达会降低血压和血浆中NE水平；此外，NO产生和nNOS表达水平增加。进一步的实验发现，在过表达ILF3的WKY大鼠和SHR的RVLM中，PI3K/Akt通路被激活，而在SHR中敲除ILF3后，PI3K/Akt通路的活性降低。此外，抑制PI3K降低了过表达ILF3的WKY大鼠RVLM内Akt蛋白磷酸化水平，改善可ILF3过表达引起的nNOS蛋白的表达下调和NO产生减少，最终抑制了过表达ILF3引起的血压升高。综上所述，ILF3通过PI3K/Akt通路减少RVLM内NO产生参与高血压交感亢进。我们的研究还为血压和交感神经活动的中枢调节提供了一个新的靶点。

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