干预非编码转录超保守区uc.261重塑克罗恩病肠黏膜屏障紧密连接的策略研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81470820
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    75.0万
  • 负责人：
    沈骏
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0302.消化系统免疫相关疾病
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

It is different to mature views on correlation between genetic susceptibility loci and integral incidence of Crohn's disease that targeted research enrolling genetic factors into the local mechanism of intestinal mucosa barrier damage and restoration is still lacking to date. Furthermore, strategic research to remodel intestinal mucosa barrier in Crohn's disease by interfering the non-coding, transcribed ultraconserved region (T-UCR) with the genetic background is awaiting implementation. This project is based on the preliminary work that the changes of non-coding T-UCR sequence uc.261 may be involved in the intestinal mucosa barrier damage and remodeling in Crohn's disease. The possible axis that "alternation of non-coding T-UCR sequence uc.261 → alternation or modification of PSAT1/TLE4/CNTNAP3 expression → downregulation of CDC42 → suppression of PAR-3-aPKC-PAR-6 complex activity → suppression of transmembrane protein JAMs → tight junction of intestinal mucosa barrier damages" is preliminarily analyzed in Crohn's disease. And then, the basic research strategy to remodel the tight junction of intestinal mucosa barrier will be constructed based on the brand-new perspective by reversing the non-coding T-UCR sequence variation, which can provide novel inspiration exploring potential biomarkers to predict disease recurrence and potential drug targets to achieve mucosal healing in Crohn's disease.
与遗传易感性位点和克罗恩病整体发病率相关的观点已趋于成熟不同，目前尚缺乏将遗传因素纳入肠黏膜屏障破坏和修复交替这一局部机制的针对性研究。而干预具备遗传背景的非编码转录超保守区，继而重塑克罗恩病肠黏膜屏障紧密连接的策略研究更尚待开展。本项目基于前期工作中发现的非编码转录超保守区序列uc.261改变可能参与克罗恩病肠黏膜屏障紧密连接破坏与重塑这一立足点，通过初步分析克罗恩病中可能存在的非编码转录超保守区序列uc.261表达改变→PSAT1/TLE4/CNTNAP3表达或修饰改变→CDC42表达降低→PAR-3-aPKC-PAR-6复合物活性抑制→跨膜蛋白JAMs抑制→肠黏膜屏障紧密连接破坏这一作用轴，继而从逆转非编码转录超保守区序列变异的全新角度，构建重塑肠黏膜屏障紧密连接的基础研究策略，为探究预测克罗恩病疾病复发的潜在生物标记、获取达到黏膜愈合目标的潜在药物靶点提供新的启迪。

结项摘要

与遗传易感性位点和克罗恩病整体发病率相关的观点已趋于成熟不同，目前尚缺乏将遗传因素纳入肠黏膜屏障破坏和修复交替这一局部机制的针对性研究。而干预具备遗传背景的非编码转录超保守区，继而重塑克罗恩病肠黏膜屏障紧密连接的策略研究更尚待开展。本项目基于前期工作中发现的非编码转录超保守区序列uc.261改变可能参与克罗恩病肠黏膜屏障紧密连接破坏与重塑这一立足点，通过初步分析克罗恩病中可能存在的非编码转录超保守区序列uc.261表达改变→PSAT1表达改变→CDC42修饰改变→紧密连接蛋白表达下降→肠黏膜屏障紧密连接破坏这一作用轴，结果发现uc.261通过对下游靶基因PSAT1具有抑制作用继而导致CDC42的活性形式CDC42-GTP降低、PKCζ的活性形式phospho-PKCζ明显升高，最终导致紧密连接蛋白的装配减少；本研究还发现uc.261在克罗恩病中有作为黏膜愈合标志物的可能，逆转uc.261表达，能逆转模型小鼠肠道炎症反应，重塑肠黏膜紧密连接。.本研究首先验证分析了克罗恩病肠黏膜屏障紧密连接破坏过程以及疾病缓解期肠黏膜屏障紧密连接重塑过程中存在的非编码转录超保守区uc.261表达改变；其次探索分析非编码转录超保守区uc.261表达改变对克罗恩病肠黏膜屏障紧密连接破坏和修复的具体作用机制与途径；最后分析了干预非编码转录超保守区uc.261重塑克罗恩病肠黏膜屏障紧密连接策略的可行性。本研究从逆转非编码转录超保守区序列变异的全新角度，构建重塑肠黏膜屏障紧密连接的基础研究策略，为探究预测克罗恩病疾病复发的潜在生物标记、获取达到黏膜愈合目标的潜在药物靶点提供新的启迪。

项目成果

期刊论文数量（15）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
新型口服生物制剂治疗炎症性肠病的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    胃肠病学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周易;沈骏;冉志华
  • 通讯作者：
    冉志华
Crosstalk between intestinal epithelial cell and adaptive immune cell in intestinal mucosal immunity
肠粘膜免疫中肠上皮细胞与适应性免疫细胞之间的串扰。
  • DOI：
    10.1111/jgh.13723
  • 发表时间：
    2017-05-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Lu, Jun Tao;Xu, An Tao;Ran, Zhi Hua
  • 通讯作者：
    Ran, Zhi Hua
Application of Zebrafish Models in Inflammatory Bowel Disease.
斑马鱼模型在炎症性肠病中的应用。
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2017.00501
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Frontiers in immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Hanyang L;Xuanzhe L;Xuyang C;Yujia Q;Jiarong F;Jun S;Zhihua R
  • 通讯作者：
    Zhihua R
Crosstalk between the gut and the liver via susceptibility loci: Novel advances in inflammatory bowel disease and autoimmune liver disease
肠道和肝脏之间通过易感位点的串扰：炎症性肠病和自身免疫性肝病的新进展。
  • DOI：
    10.1016/j.clim.2016.10.006
  • 发表时间：
    2017-02-01
  • 期刊：
    CLINICAL IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    8.6
  • 作者：
    Li, Xinyang;Shen, Jun;Ran, Zhihua
  • 通讯作者：
    Ran, Zhihua
Ulcerative Colitis Database: An Integrated Database and Toolkit for Gene Function and Medication Involved in Ulcerative Colitis.
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  • DOI：
    10.1097/mib.0000000000000411
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Inflammatory Bowel Diseases
  • 影响因子：
    4.9
  • 作者：
    Shen Jun;Mao Ai-Ping;Zhu Ming-Ming;Zhao Pei;Xu Jun-Jie;Zuo Zhi-Xiang
  • 通讯作者：
    Zuo Zhi-Xiang

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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  • 作者：
    沈骏;乔宇琪;冉志华;童锦禄;朱明明;王天蓉;黄美兰
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无铅焊料Sn-Ag 中金属间化合物Ag
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    沈骏;刘永长;高后秀
  • 通讯作者：
    高后秀

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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