基于Asn768亚口袋的新型黄嘌呤氧化酶抑制剂的设计合成、活性评价及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81803355
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    张廷剑
  • 依托单位：
    中国医科大学
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Xanthine oxidase (XO) is an crucial target for the treatment of hyperuricemia and gout. Asn768- Sub-Pocket, a sub-cavity in the middle of the XO molybdopterin active pocket, is expected to be a new site for the design of XO inhibitor. In our previous studies, we reported a novel XO inhibitor NAP21 based on isonicotinamide scaffold. This project intends to discuss the structure-activity relationship (SAR) of Asn768-Sub-Pocket through the structural modification of NAP21. Based on the reconstruction of NAP21 "Hydrogen Bond Lock", a series of studies, covering rational drug design, construction of the database with designed compounds, multiple virtual screening techniques, directional synthesis and structural characterization, evaluation of in vitro and in vivo activity and toxicity, studies of enzyme kinetics and investigation of the interaction between target compound and Asn768-Sub-Pocket using point mutation method, will be carried out. This project is expected to obtain 1-3 novel highly active candidate compounds, elucidate the structure-activity relationship of Asn768-Sub-Pocket, clarify the interation between candidate compounds and Asn768-Sub-Pocket, and finally contribute to the development of novel anti-XO candidates for the treatment of hyperuricemia and gout.
黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase, XO）是高尿酸血症和痛风治疗的重要靶点。Asn768亚口袋是XO钼蝶呤活性口袋中段的一个较大亚空腔，有望成为XO抑制剂分子设计的新位点。在前期研究中申请人首次报道了新型异烟酰胺类XO抑制剂NAP21。本项目拟以NAP21为先导物，围绕“氢键锁扣”重构，针对Asn768亚口袋进行合理药物设计；构建虚拟化合物库；进行Lipinsiki法的类药性评价；利用分子对接和药效团模型进行活性预测；筛选出评价良好的目标化合物进行定向合成和结构表征；进行药效学和毒性评价；进行酶动力学研究明确抑制类型；构建XO Asn768点突变细胞模型考察化合物与亚口袋的相互作用。最终，期望获得1-3个结构新颖的高活性候选化合物，阐明Asn768亚口袋的构效关系，明确候选化合物与Asn768亚口袋的结合，为创制高活性抗高尿酸血症和抗痛风候选药物奠定基础。

结项摘要

在高尿酸血症和痛风的治疗中，黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase, XO）抑制剂具有不可替代的重要作用。前期研究中申请人首次报道了新型异烟酰胺类XO抑制剂NAP21，并发现NAP21缺失与Asn768亚口袋的关键氢键作用。本项目以NAP21为先导物，围绕“氢键锁扣”重构，针对Asn768亚口袋进行了系统的药物化学研究：通过构建虚拟化合物库，进行Lipinsiki法的类药性评价及基于分子对接和药效团模型的虚拟筛选；对评价良好的约160个酰胺类目标化合物进行定向合成、结构表征及体外酶抑制活性评价；对酶抑制活性优良的近10个化合物进行了体内活性、酶动力学、分子对接、分子动力学、细胞毒性、肝微粒体稳定性等研究。最终获得了2个结构新颖、亲和力优异的XO抑制剂TS10和TS-A6。分子模拟研究表明TS10和TS-A6均可以与Asn768亚口袋形成“氢键锁扣”，对结合亲和力具有显著贡献。本项目的研究成果已申请发明专利3项，发表研究论文6篇，协助培养研究生4人，基本达成了预期的结果。通过本项研究：申请人较为系统地阐明了酰胺可以作为XO抑制剂分子设计的“链接”框架，并提出了 “酰胺型黄嘌呤氧化酶抑制剂（amide-based xanthine oxidase inhibitors）”的概念；明确了Asn768亚口袋作为“氢键锁扣”位点在XO抑制剂分子设计中的重要作用；证实四氮唑可以作为匹配XO“氢键锁扣”的重要药效片段；获得了2个结构新颖、亲和力优异的XO抑制剂TS10和TS-A6，为XO抑制剂的分子设计提供了新的见解。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Discovery of 4-(phenoxymethyl)-1H-1,2,3-triazole derivatives as novel xanthine oxidase inhibitors
发现 4-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑衍生物作为新型黄嘌呤氧化酶抑制剂
  • DOI：
    10.1016/j.bmcl.2022.128582
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Zhang Ting-jian;Zhang Yi;Zhang Zhen-hao;Wang Zhao-ran;Zhang Xu;Hu Sen-sen;Lu Peng-fei;Guo Shuai;Meng Fan-hao
  • 通讯作者：
    Meng Fan-hao
Amide-based xanthine oxidase inhibitors bearing an N-(1-alkyl-3-cyano-1H-indol-5-yl) moiety: Design, synthesis and structure-activity relationship investigation
带有 N-(1-烷基-3-氰基-1H-吲哚-5-基) 基团的酰胺基黄嘌呤氧化酶抑制剂：设计、合成和构效关系研究
  • DOI：
    10.1016/j.bioorg.2021.105417
  • 发表时间：
    2021-10-18
  • 期刊：
    BIOORGANIC CHEMISTRY
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Zhang, Ting-Jian;Tu, Shun;Meng, Fan-Hao
  • 通讯作者：
    Meng, Fan-Hao
Intramolecular hydrogen bond interruption and scaffold hopping of TMC-5 led to 2-(4-alkoxy-3-cyanophenyl)pyrimidine-4/5-carboxylic acids and 6-(4-alkoxy-3-cyanophenyl)-1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-ones as potent pyrimidine-based xanthine oxid
TMC-5 的分子内氢键中断和支架跳跃生成 2-(4-烷氧基-3-氰基苯基)嘧啶-4/5-羧酸和 6-(4-烷氧基-3-氰基苯基)-1,2-二氢
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2021.114086
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Jiaxing Zhao;Qing Mao;Fengwei Lin;Bing Zhang;Ming Sun;Tingjian Zhang;Shaojie Wang
  • 通讯作者：
    Shaojie Wang
N-(3-cyano-1H-indol-5-yl)isonicotinamide and N-(3-cyano-1H-indol-5-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamide derivatives: Novel amide-based xanthine oxidase inhibitors
N-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)异烟酰胺和N-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺衍生物：新型酰胺基
  • DOI：
    10.1016/j.bioorg.2021.105181
  • 发表时间：
    2021-07-28
  • 期刊：
    BIOORGANIC CHEMISTRY
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Tu, Shun;Zhang, Ting-Jian;Meng, Fan-Hao
  • 通讯作者：
    Meng, Fan-Hao
Design, synthesis and biological evaluation of N-(3-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)isonicotinamide derivatives as novel xanthine oxidase inhibitors
N-(3-(1H-四唑-1-基)苯基)异烟酰胺衍生物作为新型黄嘌呤氧化酶抑制剂的设计、合成和生物学评价
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2019.111717
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Zhang Ting-jian;Zhang Yi;Tu Shun;Wu Yu-hang;Zhang Zhen-hao;Meng Fan-hao
  • 通讯作者：
    Meng Fan-hao

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其他文献

金莲花碱的化学合成
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中国新药杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙琦;张廷剑;梁经纬;孟繁浩
  • 通讯作者：
    孟繁浩

其他文献

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位阻门控XO抑制剂的设计合成、效应评价及机制研究
  • 批准号：
    82273785
  • 批准年份：
    2022
  • 资助金额：
    52 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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