新的致癌性融合基因UBA2-WTIP在难治复发急性髓系白血病中的作用和机制的研究

Acute myeloid leukemia (AML) is a group of common lethal hematopoietic malignancies with a 5-year overall survival of <40%. The discovery of driving fusion genes has revolutionized the treatment of a small subset of leukemias, such as acute promyelocytic leukemia (AML-M3). Therefore, identification of novel therapeutic target is a key scientific problem for breakthrough in current AML treatment bottleneck. Recently, we applied whole-transcriptome sequencing and identified a new fusion oncogene, UBA2/WTIP, from a patient with refractory/relapsed acute monocytic leukemia (AML-M5). This fusion gene promoted the growth of leukemia cells and activation of Hippo signaling pathway. Significantly, the fusion gene was detected in 29.55% of AML patients and was positively correlated with high tumor burden and refractory/relapsed outcome. Thus, we hypothesize that the UBA2-WTIP is a novel candidate oncogene and its action mechanism might be involved in activation of Hippo signaling pathway via regulating its key components such as YAP and Stat3, which subsequently promotes the sustained growth of AML cells. In this proposal, we will evaluate the roles of UBA2-WTIP in AML at molecular, cellular, animal model and clinical sample levels, and provide a therapeutic target as well as for a diagnostic molecular marker in AML.

急性髓系白血病(AML)是一类常见的致死性血液肿瘤,其5年生存率不足40%。驱动性融合基因的发现已给AML-M3等少数类型白血病治疗带来突破性的进展。因此,寻找新的治疗靶点是突破AML治疗瓶颈急待解决的关键科学问题之一。新近,我们应用全转录组测序从1例难治复发AML-M5病人中鉴定出一个全新融合基因UBA2-WTIP,能显著促进细胞增殖,活化Hippo信号通路。更重要的是，29.55%AML患者表达该融合基因,而且与高肿瘤负荷和难治复发密切相关。为此，我们提出如下科学假说:UBA2-WTIP是一种新的致癌性融合基因,其机制可能是通过调控YAP、Stat3等关键分子活化Hippo通路,从而促进AML细胞恶性增殖。本项目拟从分子、细胞、动物模型和临床样本等多个层次深入研究该融合基因在AML中的作用, 阐明其促进AML细胞恶性增殖的分子机制,为难治复发AML治疗提供新的诊断标记物和治疗靶点。

背景：急性髓系白血病(AML)是一类常见的致死性血液肿瘤,目前发病机制不明。寻找新的治疗靶点是突破AML治疗瓶颈急待解决的关键科学问题之一。我们前期从临床样本中鉴定出一个全新融合基因UBA2-WTIP, 能显著促进细胞增殖,活化Hippo信号通路。本项目在前期工作基础上对UBA2-WTIP在白血病中的作用和机制进行研究。主要研究内容：首先应用临床原代样本及细胞株检测UBA2-WTIP转录水平和蛋白水平的表达；进一步应用白血病细胞株、小鼠模型等研究UBA2-WTIP融合基因对AML细胞和正常髓系造血细胞的增殖、分化和凋亡等生物学功能影响；最后，应用免疫共沉淀、Western blot等技术深入探讨UBA2-WTIP在AML细胞中作用的分子机制。重要结果和关键数据：（a）发现30%左右急性髓系白血病患者表达UBA2-WTIP融合基因；（b） 发现和证实UBA2-WTIP能显著抑制WTIP介导的P-body的形成以及活化Hippo信号通路关键信号分子；（c）发现UBA2-WTIP融合基因敲除能抑制急性髓系白血病细胞增殖和诱导细胞凋亡；（d）发现UBA2-WTIP融合基因可以显著增加YAP-1的蛋白水平；（e）发现MAP4K2、MCM7和PGK2可能是UBA2-WTIP融合蛋白潜在作用伙伴。 科学意义：急性髓系白血病是一类常见的但又没有有效治疗手段的恶性血液肿瘤，其发病机制迄今不详，严重妨碍有效治疗药物的开发。本项目首次发现和证实UBA2-WTIP融合蛋白是AML的致癌融合蛋白，机制上发现该蛋白可以显著增加白血病细胞YAP-1蛋白水平，提示该融合蛋白可能在YAP-1介导的Hippo信号转导通路中起重要作用。这一发现对于阐明急性髓系白血病难治复发机制提供新的思路，以及作为白血病潜在治疗性靶标具有重要科学意义和应用前景。

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