SAM 对自身免疫肺气肿大鼠CD4+T淋巴细胞穿孔素基因启动子甲基化状态及AECA的影响

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81560012
项目类别：
地区科学基金项目
资助金额：
35.0万
负责人：
张程
依托单位：
贵州省人民医院
学科分类：
H0105.慢性阻塞性肺疾病
结题年份：
2019
批准年份：
2015
项目状态：
已结题
起止时间：
2016-01-01 至2019-12-31

项目参与者：
刘维佳；路苹；夏婧；乐文俊；彭超；
关键词：
基因甲基化自身免疫肺气肿穿孔素 S-腺苷甲硫氨酸抗血管内皮细胞抗体

项目摘要

The related data have shown that antiendothelial cell antibodies (AECA) induced by abnormal function of CD4+T cells were involved in autoimmune emphysema and our previous study indicated that hypomethylation of perforin gene promoter in CD4+ T cells induced autoimmune emphysema of rat . So,it's easy to speculate that this kind of hypomethylation may result in increase of AECA responsible for the pathogenesis of autoimmune emphysema and that promethylation intervention may reverse the hypomethylation to prevent . We are going to establish rat models of autoimmune emphysema and treat them with promethylation medicine (SAM)to observe the changes of methylation of perforin gene promoter in CD4+ T cells,perforin gene mRNA,perforin expression,AECA,alveolar septal cell apoptosis , airway inflammation and oxidative stress .Our study aims at investigating the relationship between hypomethylation of perforin gene promoter and AECA and evaluating the effects of SAM intervention on pathogenesis of autoimmune emphysema to offer a theorectical basis for new treatment.

相关文献表明：抗血管内皮细胞抗体（AECA）可参与大鼠自身免疫性肺气肿的发生；而CD4+T 淋巴细胞功能异常是诱发AECA形成的重要因素。因此，结合我们前期研究：CD4+T 细胞穿孔素基因启动子区域低甲基化可促进大鼠自身免疫性肺气肿的形成，我们不难推测：该区域低甲基化状态能诱导AECA的形成从而参与自身免疫性肺气肿的发病；给予促甲基化药物干预可望逆转其低甲基化状态从而抑制上述病理生理过程。为了验证这个假说是否正确，我们拟复制该肺气肿模型，同时给予促甲基化药物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）进行干预，观察该药对上述基因甲基化水平、穿孔素基因mRNA表达、穿孔素蛋白含量、AECA、肺泡隔细胞凋亡指数、气道炎症以及氧化应激等指标的影响，旨在探讨上述基因甲基化改变对AECA的调控作用并探讨SAM的干预效果及其可能的机制，为临床上研究肺气肿不断进展的原因及寻求新的治疗方法提供理论依据。

结项摘要

项目的背景：. 相关文献表明：抗血管内皮细胞抗体（AECA）可参与大鼠自身免疫性肺气肿的发生；而CD4+T 淋巴细胞功能异常是诱发AECA形成的重要因素。因此，结合我们前期研究：CD4+T 细胞穿孔素基因启动子区域低甲基化可促进大鼠自身免疫性肺气肿的形成，我们不难推测：该区域低甲基化状态能诱导AECA的形成从而参与自身免疫性肺气肿的发病；给予促甲基化药物(SAM)干预可望逆转其低甲基化状态从而抑制上述病理生理过程。.. 主要研究内容：.1）比较SAM和糖皮质激素（甲基强的松龙）对AECA介导的肺泡隔细胞凋亡及自身免疫肺气肿大鼠肺部病理变化的影响； .2）观察SAM体内干预对自身免疫肺气肿大鼠 CD4+T淋巴细胞穿孔素基因启动子区域甲基化水平的影响； .3）观察SAM体内干预对自身免疫肺气肿大鼠 AECA、气道炎症、氧化应激、VEGF 表达的影响； .4）分析自身免疫肺气肿大鼠CD4+T淋巴细胞穿孔素基因启动子区域甲基化水平和 AECA表达的关系。 .. 重要结果、关键数据：.1）SAM能缓解自身免疫肺气肿的形成，效果优于甲强龙，其机制可能与SAM改善穿孔素基因启动子低甲基化状态，减少自身抗体AECA的产生，抑制肺泡隔细胞凋亡有关。.2）SAM可能通过提高血清中GSH含量及GSH-Px、SOD活力，降低MDA浓度水平抑制大鼠自身免疫性肺气肿的形成。.3）糖皮质激素可能通过抑制AECA的表达、削弱氧化应激反应从而达到预防自身免疫性肺气肿的目的。.4）SAM可能通过降低TNF-α、AECA的生成而抑制大鼠自身免疫肺气肿的形成。.. 科学意义：. 本研究为临床上完善肺气肿、慢阻肺的免疫学发病机制以及寻求新的治疗方法提供新的思路。