基于MTH1底物设计的7-脱氮-2´-脱氧腺苷类似物的合成与抗肿瘤活性研究

As the metabolism of tumor cells is much faster than normal cells, much more oxidized damages can be produced. MTH1, which is used for removing the oxidized nucleotides, has recently been demonstrated to be not essential for normal cells but is required for the survival of tumor cells. Selective inhibition of MTH1 may help to accumulate more oxidative damages and induce tumor cells genome instability and mutations, thereby suppressing tumor growth. Based on the structure of MTH1 substrates, a series of 7-deaza-2´-deoxy-adenosine analogues with substitutions at 8- or 2-position will be synthesized. The potential as antitumor agents will be evaluated by the assays of purine nucleoside phosphorylase, adenosine deaminase, adenosine kinase, deoxycytidine kinase, MTH1, DNA polymerases as well as in-vitro and in-vivo antitumor studies. We believe that this research would contribute to the development of highly effective and selective nucleoside anticancer drugs by discussing the structure-activity relationship.

肿瘤细胞相对正常细胞来说代谢较为旺盛，随之也会产生较多的氧化损伤。近年来，MTH1被证明对于肿瘤细胞的生存和发展是至关重要的，但对于正常细胞来说则不是必需的。靶向抑制MTH1可以促使肿瘤细胞聚集更多的氧化损伤而造成肿瘤细胞基因组的不稳定和突变，从而抑制肿瘤细胞的增殖。本研究基于MTH1底物的结构通过生物电子等排体原理拟设计和合成一系列8位及2位取代的7-脱氮-2´-脱氧-腺苷衍生物以及相应的三磷酸盐，并通过嘌呤核苷磷酸化酶、腺苷脱氨酶、腺苷激酶、脱氧胞苷激酶、MTH1酶、DNA聚合酶、体外及体内抗肿瘤实验来评估此类化合物在抗肿瘤方面的应用潜力。通过对构效关系进行讨论，提出可能的作用机制，为促进更加高效和更具选择性的新型核苷类抗肿瘤药物的开发奠定基础。

细胞中的DNA分子持续地遭受着氧化损伤。8-oxo-dG和8-oxo-dA为两种代表性的DNA氧化损伤。这些氧化损伤的富集可导致基因组的突变和不稳定，进而诱发癌症、神经性疾病及衰老等。有关8-oxo-dG的研究较为深入，但是直到最近才有一些针对8-oxo-dA的研究。到底是8-oxo-dA的syn-构象倾向性还是N7-H和C8-O介导的电子效应（比如氢键作用）决定着8-oxo-dA的碱基配对和诱导突变的特性，这个问题仍是比较模糊的。8-oxo-dA与dA的区别仅存在于7-位和8-位，并且对DNA的整体构象影响较小，那么DNA修复酶如何从大量正常碱基中识别并切除8-oxo-dA也是值得研究的。本项目化学合成了7-deaza-dA及其衍生物8-Br-7-deaza-dA，随后合成了含X（dA、7-deaza-dA、8-Br-dA或8-Br-7-deaza-dA）的寡聚核苷酸，并评估了DNA中X分别与dA、dT、dG和dC的配对稳定性。研究指出C8-O及N7-H而不是syn-构象倾向性对于8-oxo-dA与dG的配对稳定性是至关重要的。随后通过KF-exo-和人DNA聚合酶β评估了dNTP的嵌入来与DNA分子中的X分别配对以及延伸通过X:dT或X:dG的情况，研究发现dGTP地高效嵌入来与8-oxo-dA配对以及延伸通过8-oxo-dA:dG不仅取决于与dG的稳定配对，还取决于DNA聚合酶活性位点的柔性。进一步，研究评估了DNA中的X被hOGG1识别和切除的情况，发现8-oxo-dA的N7-H以及7-deaza-dA和8-Br-7-deaza-dA中的C7-H对于其能被hOGG1识别和切除是重要的，尽管7-deaza-dA和8-Br-7-deaza-dA相对于8-oxo-dA被hOGG1切除的效率较低。此外，研究还合成了7-deaza-dA及8-Br-7-deaza-dA相应的三磷酸盐衍生物，为进一步的DNA聚合酶及hMTH1修复酶评估以及抗肿瘤潜在性评估奠定了基础。.在项目执行期间，项目负责人以第一作者或通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc.、Acta Pharm. Sin. B、Bioorg. Chem.等杂志发表SCI论文5篇，获评山东省泰山学者（青年）；培养博士研究生1名，硕士研究生3名，其中1名硕士研究生获得国家奖学金，2名硕士研究生获得一等奖学金。

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