Epigenetic mechanisms for oncogene silencing in MLL-rearranged leukemia

MLL重排白血病癌基因沉默的表观遗传机制

基本信息

  • 批准号:
    9324564
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 12.39万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2016
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2016-04-01 至 2018-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): Although epigenetic dysregulation is already recognized to play an important role in the initiation and progression of many types of cancers, studies on epigenetic cancer therapy have been primarily focused on targeting a single epigenetic regulator to disrupt the maintenance of the disease. The cross-talks between epigenetic pathways that dictate gene expression/silencing and therapeutic outcome are just beginning to gain recognition. The objective in this application is to determine the critical effectors (genes) and mechanisms that establish oncogene silencing in MLL-r leukemia upon DOT1L inhibition. Preliminary studies based on a genome-scale RNAi screen have identified an essential role of histone deacetylase Sirtuin 1 (Sirt1) in silencing Dot1l-dependent oncogenes in MLL-AF9 leukemia. This proposed study will utilize genome-wide genetic and epigenetic research tools to dissect the mechanisms underlying the expression and silencing of oncogenes in both MLL-r leukemia and normal hematopoiesis. The proposed application is INNOVATIVE, in our opinion, because it introduces a novel concept of combinational targeting that simultaneously "induces" and "stabilizes" oncogene silencing via epigenetic mechanisms. In addition, this research will be of SIGNIFICANCE because it immediately provides novel therapeutic opportunities against the difficult-to-treat MLL-r leukemias by simultaneously activating the oncogene silencing mechanisms. The Specific Aims of this proposal are: 1. Identify the key mechanisms by which SIRT1 silences DOT1L-driven oncogenes in MLL-r leukemia. 2. Evaluate the efficacy of SIRT1 and DOT1L combinational targeting as a novel therapeutic strategy against MLL-r leukemia. 3. Investigate the role of SIRT1 in silencing DOT1L-dependent genes in hematopoietic stem/progenitor cells. Dr. Chun-Wei David Chen is currently a Senior Research Scientist in the Department of Cancer Biology and Genetics at Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Building on his scientific training in epigenetic regulation and experimental hematology, Dr. Chen uncovered and is now investigating the role of SIRT1 and DOT1L interactions in MLL-AF9 leukemia and normal hematopoiesis. His long term goal is to provide novel opportunities for advanced cancer therapies by understanding how epigenetic regulators control gene expression under normal and malignant conditions. Dr. Chen will carry out his proposed project in a stimulating academic environment under the mentorship of Dr. Scott Armstrong, a recognized leader in the fields of leukemia genetics and epigenetics. Dr. Armstrong has proposed a career development plan to further Dr. Chen's scientific development and to help his transition to independence.
 描述(由申请人提供):虽然表观遗传失调已被认为在多种癌症的发生和进展中发挥着重要作用,但表观遗传癌症治疗的研究主要集中在针对单一表观遗传调节因子来破坏癌症的维持。决定基因表达/沉默的表观遗传途径与治疗结果之间的交叉对话刚刚开始获得认可,该应用的目的是确定在癌症中建立癌基因沉默的关键效应子(基因)和机制。基于基因组规模 RNAi 筛选的 MLL-r 白血病已确定组蛋白脱乙酰酶 Sirtuin 1 (Sirt1) 在沉默 MLL-AF9 白血病中 Dot1l 依赖性癌基因中的重要作用。广泛的遗传和表观遗传研究工具,可剖析 MLL-r 白血病和正常人癌基因表达和沉默的机制我们认为,所提出的应用是创新的,因为它引入了一种新的组合靶向概念,通过表观遗传机制同时“诱导”和“稳定”癌基因沉默。此外,这项研究将具有重要意义,因为它立即提供了新颖的方法。通过同时激活癌基因沉默机制来治疗难治性 MLL-r 白血病的机会 该提案的具体目标是: 1. 确定。 SIRT1 沉默 MLL-r 白血病中 DOT1L 驱动的癌基因的关键机制 2. 评估 SIRT1 和 DOT1L 联合靶向作为针对 MLL-r 白血病的新型治疗策略的功效 3. 研究 SIRT1 在沉默 DOT1L- 中的作用。 Chun-Wei David Chen 博士目前是一名高级研究员。纪念斯隆凯特琳癌症中心癌症生物学和遗传学系的科学家 Chen 博士基于其在表观遗传调控和实验血液学方面的科学训练,发现并正在研究 SIRT1 和 DOT1L 相互作用在 MLL-AF9 白血病和正常人中的作用。他的长期目标是通过了解表观遗传调节剂如何在正常和恶性条件下控制基因表达,为先进的癌症治疗提供新的机会。陈博士将在一个研究项目中开展他提出的项目。在白血病遗传学和表观遗传学领域公认的领导者斯科特·阿姆斯特朗博士的指导下,阿姆斯特朗博士提出了一个职业发展计划,以促进陈博士的科学发展并帮助他过渡到独立。

项目成果

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