Regulation of Quiescence and Activation in Skin Stem Cells

皮肤干细胞静止和激活的调节

• 批准号: 8920475
• 负责人: Ya-Chieh Hsu
• 金额: $ 24.9万
• 依托单位: HARVARD UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2014-09-08 至 2017-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/8920475
• 关键词: Address; Alopecia; Animals; Applications Grants; Area; Basal cell carcinoma; Behavior; Bioinformatics; Biology; Cell Lineage; Cell Proliferation; Cells; Communities; Critiques; Data; Development Plans; Developmental Biology; Disease; Educational workshop; Embryo; Ensure; Environment; Equilibrium; Erinaceidae; Feedback; Funding; Future; Genetic; Genomic approach; Goals; Growth; Hair; Hair follicle structure; Homeostasis; Image; Impaired wound healing; Institution; Invertebrates; K-Series Research Career Programs; Keratin; Knock-out; Knowledge; Laboratory Study; Lead; Learning; Life; Mediating; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; Mentors; Mitogens; Mus; Natural regeneration; New York; Organ; Papilloma; Phase; Physiological; Play; Population; Proliferating; Reagent; Regenerative Medicine; Regulation; Research; Research Personnel; Research Project Grants; Rest; Role; Signal Transduction; Skin; Skin Cancer; Skin Neoplasms; Source; Squamous cell carcinoma; Stem cells; Structure; System; Tamoxifen; Testing; Tissues; Universities; WNT Signaling Pathway; Wound Healing; Writing; adult stem cell; appendage; base; career; career development; cell behavior; cell type; clinical application; design; experience; follow-up; improved; in vivo; injury and repair; insight; lentiviral-mediated; medical schools; novel; post-doctoral training; prevent; programs; research study; response; self-renewal; skills; skin disorder; smoothened signaling pathway; stem cell biology; stem cell niche; success; therapeutic development; tumor

Project Summary    The long­term objective of this proposal is to understand how the activity of stem cells is properly regulated to  maintain homeostasis and tissue integrity. The hair follicle, one of the important skin appendages, is an ideal  paradigm to address this problem. Hair follicles undergo cycles of growth (anagen), destruction (catagen) and  rest (telogen) phases. Hair follicle stem cells (HFSCs) are located in a permanent protrusion of the hair follicle,  a  structure  known  as  the  bulge.  HFSCs  in  the  bulge  cycle  infrequently.  During  normal  homeostasis,  HFSCs  only  proliferate  in  a  very  transient  window  of  anagen,  while  remaining  quiescent  during  all  the  other  phases.  HFSCs  can  also  become  activated  upon  wounding.  Dis­regulation  of  HFSC  activity  results  in  severe  consequences.  For  example,  alopecia  (hair  loss)  and  delayed  wound  healing  may  arise  from  inefficient  activation of HFSCs. On the contrary, skin tumors, such as basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma,  can  derive  from  HFSC  hyper­proliferation.  Stem  cell  activity  is  heavily  influenced  by  their  microenvironment,  known as the niche. Traditionally, studies about niche focus only on the surrounding heterologous cell types,  i.e., cells originated from a different lineage. Recent studies including my own discover the importance of stem  cell progeny as niche components in several vertebrate and invertebrate stem cell systems, which is previously  unrecognized. In the hair follicle, my preliminary studies have identified two important progeny populations as  critical regulators for HFSC proliferation. The central hypothesis to be tested by this proposal is that feedback  regulation from HFSC progeny is crucial for the proper behavior and activity of HFSCs. This hypothesis will be  tested in this grant application by experiments that: 1) examine candidate signals expressed by the progeny 2)  determine the contributions of the progeny to HFSC activation under physiological and pathological conditions  and 3) identify novel functional factors expressed by the progeny to regulate HFSCs. Candidate signals will be  investigated  during  the  mentored  phase.  The  contributions  of  progeny  under  dynamic  conditions  as  well  as  identified novel factors expressed by the progeny will be follow­up during the independent phase. Successful  completion  of  the  proposed  experiments  will  significantly  advance  our  understanding  of  the  cell  types  and  signals  that  regulate  HFSC  proliferation  and  quiescence.  In  addition,  these  proposed  studies  will  potentially  lead to the development of therapeutic treatments for skin disorders associate with aberrant stem cell activity.           My long­term career goal is to lead a successful, independent, and well­funded laboratory studying skin and  stem  cell  biology.  My  graduate  and  postdoctoral  training  up  to  date  has  prepared  me  technically  and  intellectually to develop rigorous research projects. This career development award and my proposed research  plan  will  further  provide  me  with  opportunities  to  expand  my  knowledge  in  skin  stem  cell  biology  and  mouse  genetics, gain new skills in bioinformatics analysis, mouse embryo manipulation, image­based FACS analysis,  and  further  accumulate  experience  to  improve  mentoring,  presentation,  and  writing  skills,  all  of  which  are  critical  to  my  future  success  as  an  independent  researcher.  The  reagents  generated  during  the  mentored  phase  will  also  help  to  build  up  my  research  program  in  the  independent  phase.  The  Rockefeller  University  together  with  its  two  neighboring  institutions,  Memorial  Sloan­Kettering  Cancer  Center  and  Weill  Cornell  Medical  College,  offer  a  prime  research  environment  and  many  workshops  and  courses  to  support  my  proposed  research  and  my  career  development.  I  will  have  constant  interactions  with  my  mentor  Dr.  Elaine  Fuchs, my collaborator Dr. Olivier Elemento, and the skin and mouse developmental biology communities in  the  New  York  area.  Together  they  will  assess  my  progress  and  provide  critique  or  advice.  In  summary,  the  proposed  studies  and  career  development  plan  will  better  prepare  me  for  my  independent  scientific  career,  ensure that I achieve my long­term career goals, and allow me to make continuous contributions towards our  understanding of how stem cell activity is regulated in homeostasis and disease.

项目概要   该提案的长期目标是了解如何正确调节干细胞的活性 保持体内平衡和组织完整性。毛囊是重要的皮肤附属物之一，是理想的选择。 解决这个问题的范例。毛囊经历生长（毛发生长初期）、破坏（毛发生长中期）和毛发生长周期 休止期（休止期）毛囊干细胞（HFSC）位于毛囊的永久突出处， 在正常的稳态过程中，HFSC 很少出现在膨胀周期中。 仅在生长期非常短暂的窗口中增殖，而在所有其他阶段保持静止。 HFSC 也可以在受伤时被激活。 HFSC 活性失调会导致严重的后果。 例如，效率低下可能会导致脱发和伤口愈合延迟。 相反，皮肤肿瘤，例如基底细胞癌和鳞状细胞癌， 源自 HFSC 干细胞的过度增殖，其活性很大程度上受到其微环境的影响， 传统上，有关生态位的研究仅关注周围的异源细胞类型， 即，细胞起源于不同的谱系。最近的研究，包括我自己的研究，发现了干的重要性 细胞后代作为几种脊椎动物和无脊椎动物干细胞系统中的利基成分，这在以前是 在毛囊中，我的初步研究已经确定了两个重要的后代群体： 该提案要检验的核心假设是反馈。 HFSC 后代的调节对于 HFSC 的正常行为和活动至关重要。 在本拨款申请中通过实验进行了测试：1）检查后代表达的候选信号2） 确定生理和病理条件下后代对 HFSC 激活的贡献 3) 鉴定后代表达的调节 HFSC 的新功能因子。 在指导阶段以及动态条件下研究后代的贡献。 后代表达的已确定的新因素将在独立成功阶段进行跟进。 完成所提出的实验将显着增进我们对细胞类型和 此外，这些拟议的研究可能会产生调节 HFSC 增殖和静止的信号。 导致与异常干细胞活性相关的皮肤疾病的治疗方法的开发。   我的长期职业目标是领导一个成功、独立且资金充足的实验室，研究皮肤和 迄今为止，我的研究生和博士后培训使我在技术和能力上做好了准备。 智力开发严格的研究项目这个职业发展奖和我提出的研究。 计划将进一步为我提供扩大皮肤干细胞生物学和小鼠知识的机会 遗传学，获得生物信息学分析、小鼠胚胎操作、基于图像的 FACS 分析等方面的新技能， 并进一步积累经验以提高指导、演讲和写作技巧，所有这些都是 在指导期间产生的试剂对我未来作为独立研究人员的成功至关重要。 阶段还将有助于在独立阶段建立我的研究计划。洛克菲勒大学。 及其两个邻近机构：纪念斯隆凯特琳癌症中心和威尔康奈尔大学 医学院提供一流的研究环境和许多研讨会和课程来支持我 我将与我的导师伊莱恩博士不断互动。 Fuchs、我的合作者 Olivier Elemento 博士以及皮肤和小鼠发育生物学界 他们将共同评估我的进展并提供批评或建议。 拟议的学习和职业发展计划将使我更好地为我的独立科学事业做好准备， 确保我实现我的长期职业目标，并让我能够为我们的事业做出持续的贡献 了解干细胞活性如何在稳态和疾病中受到调节。