Cellular Responses to Stress

细胞对压力的反应

基本信息

  • 批准号:
    7874908
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 22.64万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-07-17 至 2010-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Abstract Cells have evolved multiple strategies to cope with the varied and inevitable stresses of existence. Perturbation of stress responses underlies numerous diseases. One recently discovered strategy involves the formation of stress granules. We have discovered a novel, unanticipated link between stress granules and the Ser/Thr kinase, RSK2. We found that in breast cancer lines subjected to oxidative stress or serum starvation, endogenous RSK2 associates with and co-localizes with the pro-apoptotic protein, TIA-1, an essential component of stress granules. Unexpectedly, RSK2 regulates stress granule formation through a pathway involving eIF2?. Addition of mitogens triggers the dissolution of stress granules, and the released RSK2 accumulates in the nucleus where it induces cyclin D1 expression, driving entry into the cell cycle. We propose a bidirectional regulatory mechanism in which stress granules sequester RSK2 to prevent inappropriate cell cycle entry, and RSK2 facilitates stress granule assembly to repress translation. Thus, RSK2 may be a pivotal factor linking the stress response to survival and proliferation. An essential goal is to elucidate, at a molecular level, the mechanism of this linkage. The specific aims are: (1) Test the hypothesis that RSK2 controls the stress response through regulation of stress granule assembly. The function of RSK2 in initiation and maintenance of stress granules will be investigated using in vitro binding studies, gene silencing, immunofluorescence and live cell imaging. (2) Test the hypothesis that post-stress recovery depends on RSK2 nuclear translocation. The mechanism of RSK2 nuclear import and the function of RSK2 in survival will be investigated using similar approaches to those used in Aim 1. These studies will increase our mechanistic understanding of the function of RSK2 in promoting disease, in particular cancer, and may identify new targets for therapeutic intervention. Project Narrative We have discovered a novel mechanism that links the protein kinase RSK2 with survival in response to stress. Perturbation of stress responses underlies numerous diseases. Our studies may identify new targets for therapeutic intervention in cancer and inflammatory diseases.
抽象的 细胞已经进化出多种策略来应对各种不可避免的生存压力。 应激反应的扰动是许多疾病的根源。最近发现的一项策略涉及 应力颗粒的形成。我们发现了压力颗粒之间一种新颖的、意想不到的联系 和 Ser/Thr 激酶 RSK2。我们发现在遭受氧化应激或血清的乳腺癌细胞系中 饥饿时,内源性 RSK2 与促凋亡蛋白 TIA-1 结合并共定位,TIA-1 是一种 应激颗粒的重要组成部分。出乎意料的是,RSK2 通过调节应激颗粒的形成 涉及 eIF2? 的途径。添加有丝分裂原会引发应激颗粒的溶解,并释放出 RSK2 在细胞核中积累,诱导细胞周期蛋白 D1 表达,驱动进入细胞周期。 我们提出了一种双向调节机制,其中应激颗粒隔离 RSK2 以防止 不适当的细胞周期进入,RSK2 促进应激颗粒组装以抑制翻译。因此, RSK2 可能是将应激反应与生存和增殖联系起来的关键因素。一个基本目标是 在分子水平上阐明这种联系的机制。具体目标是: (1) 测试 假设 RSK2 通过调节应激颗粒组装来控制应激反应。这 将使用体外结合研究 RSK2 在应激颗粒启动和维持中的功能 研究、基因沉默、免疫荧光和活细胞成像。 (2) 检验后应力假设 恢复取决于 RSK2 核转位。 RSK2核导入机制及 将使用与目标 1 中使用的类似方法来研究 RSK2 在生存中的功能。 这些研究将增加我们对 RSK2 在促进 疾病,特别是癌症,并可能确定治疗干预的新目标。项目叙述 我们发现了一种将蛋白激酶 RSK2 与存活率联系起来的新机制 对压力的反应。应激反应的扰动是许多疾病的根源。我们的研究可能 确定癌症和炎症性疾病治疗干预的新目标。

项目成果

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