Microglia-neuron dopamine signaling - a novel mechanism of dopamine circuit modulation

小胶质细胞-神经元多巴胺信号传导——多巴胺回路调节的新机制

基本信息

  • 批准号:
    10752453
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.75万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-07-01 至 2026-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary This proposal will explore a new axis of dopaminergic regulation–microglial expression of the dopamine receptor DRD1 and their modulation of neuronal activity and excitability in response to changing dopamine levels. Microglia, the resident immune cells of the central nervous system, exhibit a wide array of functions, some stereotypical of macrophages and some unique to the brain. Recent research from our lab and others has demonstrated that one such function is to modulate neuronal activity, but how and why they do so is still under investigation. Microglia exhibit a high degree of regional heterogeneity in form and function, perhaps to account for the diversity of local cues and demands of different brain regions. A growing body of literature suggests that microglia possess the ability to express receptor transcripts for and respond to an array of neurotransmitters and neuropeptides, and that expression of these may vary by region, activity, or disease state. Our lab has uncovered a unique subpopulation of microglia that express the dopamine receptor DRD1 (D1) in the striatum. Dopamine is a neurotransmitter involved in reward, motivation, voluntary motor behavior, and substance use disorders. How, when, and why microglial DRD1 expression emerges remains unclear, and I will confront each of these questions with my proposed experiments. I will trace the ontogeny of microglial DRD1 through development using several transgenic mouse models to investigate when microglial DRD1 expression begins, from where D1+ microglia originate, if not the striatum, and if expression/maintenance is dependent upon dopaminergic input. I will also use cutting-edge microglia transplant techniques to determine if microglia can acquire DRD1 in the striatum, which will provide important evidence for the role of local cues in microglial phenotypic determination, an open question in the field. Additionally, preliminary data from our lab have demonstrated that D1+ microglia may be able to modulate the neuronal and behavioral response to dopamine. Ablation of microglia overall and D1+ microglia specifically both amplify the locomotor response to chronic cocaine, which increases dopamine levels by blocking reuptake. Changing dopamine levels are characteristic of a number of physiological, developmental, and environmental events. In this proposal, I will explore two that are associated with an adaptation of striatal medium spiny neuron excitability: juvenile dopaminergic development and chronic cocaine. Based on our data, I hypothesize that D1+ microglia sense and respond to dopamine in order to tune neuronal excitability to changing dopamine levels throughout the lifetime. Exploring the role of D1+ microglia in dopaminergic signaling is critical to understanding the dopaminergic dysfunction that characterizes numerous neuropsychiatric and neurological disorders, including substance use disorder, Parkinson’s disease, depression, and ADHD, and could provide novel therapeutic targets for those that have thus far found few effective treatment options.
项目概要 该提案将探索多巴胺能调节的新轴——多巴胺的小胶质细胞表达 受体 DRD1 及其对神经元活动和兴奋性的调节以响应多巴胺的变化 小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞,具有多种功能, 一些是巨噬细胞的典型特征,还有一些是我们实验室和其他人的最新研究成果。 已经证明这样的功能之一是调节神经活动,但它们如何以及为何这样做仍然是一个谜。 正在研究中,小胶质细胞在形式和功能上表现出高度的区域异质性。 解释不同大脑区域的局部线索和需求的多样性的文献越来越多。 表明小胶质细胞具有表达受体转录本并对其做出反应的能力 神经递质和神经肽,它们的表达可能因地区、活动或疾病而异 我们的实验室发现了表达多巴胺受体 DRD1 的独特小胶质细胞亚群。 (D1) 纹状体中的多巴胺是一种参与奖励、动机、自愿运动行为的神经递质, 小胶质细胞 DRD1 表达如何、何时以及为何出现仍不清楚。 我将通过我提出的实验来面对这些问题,我将追踪小胶质细胞的个体发育。 使用几种转基因小鼠模型开发 DRD1 来研究小胶质细胞 DRD1 何时产生 表达从 D1+ 小胶质细胞起源的地方开始,如果不是纹状体,并且如果表达/维持是 我还将使用尖端的小胶质细胞移植技术来确定是否依赖于多巴胺能输入。 小胶质细胞可以在纹状体中获得 DRD1,这将为局部线索在 小胶质细胞表型测定,该领域的一个悬而未决的问题此外,来自我们实验室的初步数据。 已经证明 D1+ 小胶质细胞可能能够调节神经和行为反应 整体小胶质细胞和 D1+ 小胶质细胞的消融都会增强对多巴胺的运动反应。 慢性可卡因通过阻止再摄取来增加多巴胺水平。 在本提案中,我将讨论一些生理、发育和环境事件的特征。 探索与纹状体中棘神经元兴奋性适应相关的两个:青少年 多巴胺能发育和慢性可卡因 根据我们的数据,我与 D1+ 小胶质细胞感觉作斗争。 并对多巴胺做出反应,以调整神经元兴奋性以适应整个过程中不断变化的多巴胺水平 探索 D1+ 小胶质细胞在多巴胺能信号传导中的作用对于理解 D1+ 小胶质细胞的生命周期至关重要。 多巴胺能功能障碍是许多神经精神和神经系统疾病的特征,包括 物质使用障碍、帕金森病、抑郁症和多动症,并可以提供新的治疗方法 针对那些迄今为止几乎找不到有效治疗选择的人的目标。

项目成果

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