Novel Approaches to Inducing Lung Allograft Tolerance in NHPs

诱导 NHP 肺同种异体移植耐受的新方法

基本信息

  • 批准号:
    10622123
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 348.59万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-03-23 至 2028-02-29
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT Over 40% of lung allograft recipients succumb within five years of being transplanted, making it clear that there is an urgent unmet need to address the inadequacies of chronic immunosuppression (IS) in these patients. Achieving a robust state of tolerance in lung recipients would reduce or eliminate the major lung-specific and drug-related factors that contribute to this dismal statistic. Tolerance of kidney allografts has been achieved in nonhuman primates (NHPs) and humans by using a combination of nonmyeloablative conditioning and donor bone marrow transplantation that results in transient mixed hematopoietic chimerism. However, identical protocols have failed to induce tolerance in recipients of lung allografts. Despite the resistance of lung allografts to tolerance induction, we have now shown for the first time, that achieving a state of durable (for the life of the organ) mixed chimerism in NHP recipients results in long-term, IS-free survival of lung allografts. This remarkable result was achieved by modifying the mixed chimerism conditioning to augment host regulatory mechanisms. While a significant advance, this modified mixed chimerism protocol was only successful in recipients of MHC haplo-matched lung allografts and was associated with significant toxicity in the form of posttransplant lymphoproliferative disease (PTLD), cytomegalovirus (CMV) infection, and radiation-induced myelosuppression. Our goal now is to render this breakthrough clinically applicable by generating a safer and more effective protocol that is capable of inducing long-term tolerance of unrelated, fully MHC mismatched lung allografts using FDA-approved or soon-to-be-approved drugs. This Program’s unifying hypothesis is that inducing durable chimerism and long-term tolerance in recipients of stringent lung allografts will require next-generation mixed chimerism protocols that augment systemic and intra-graft adaptive and innate regulatory mechanisms. In Project 1, we will test this hypothesis using intra-organ delivery of αIL-6R-specific and mTORi-specific nanotherapies to reduce IS-related complications, block trained immunity, and promote intra-graft regulation. Bcl-2 inhibition will be used to promote durable mixed chimerism while diminishing the toxicities related to total body irradiation (TBI)-driven myelosuppression. These studies will be complemented by Project 2, which will test our unifying hypothesis using novel strategies for antibody-based conditioning, regulatory T cells (Treg)-supportive immunomodulation, and gene- modified Tregs, all poised for immediate clinical translation. State-of-the-art mechanistic assays coordinated by Core A (The Molecular Immunology Core, ‘MIC’) will enable rapid cross-fertilization of insights gained in each project. We anticipate that together, these highly interactive projects will generate one or more safe and effective durable mixed chimerism tolerance protocols ready for clinical trials by the end of the funding period. If successful, these studies could impact the entire field of transplantation and provide insights that could also be field-changing for bone marrow transplantation and autoimmune disease.
项目概要/摘要 超过 40% 的同种异体肺移植受者在移植后五年内死亡,这表明存在 解决这些患者慢性免疫抑制(IS)不足的迫切需求。 肺受体的强大耐受状态将减少或消除主要的肺特异性和药物相关因素 造成这一令人沮丧的统计数据的是非人类灵长类动物(NHP)对同种异体肾移植的耐受性。 和人类通过结合使用非清髓性调理和供体骨髓移植 导致短暂的混合造血嵌合现象,然而,相同的方案未能诱导耐受。 尽管同种异体肺移植物对耐受诱导有抵抗力,但我们现在已经证明了 第一次,在 NHP 接受者中实现持久(对于器官的生命)混合嵌合状态会导致 肺同种异体移植物的长期、无 IS 存活是通过修改混合嵌合体实现的。 虽然这是一个重大进步,但它改变了混合嵌合现象。 该方案仅在 MHC 单倍体匹配肺同种异体移植受者中成功,并且与显着相关 移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)、巨细胞病毒(CMV)感染等形式的毒性 我们现在的目标是通过产生一种新的方法来使这一突破应用于临床。 更安全、更有效的方案,能够诱导不相关、完全 MHC 不匹配的长期耐受 使用 FDA 批准或即将批准的药物进行肺同种异体移植 该计划的统一假设是诱导。 严格肺同种异体移植受者的持久嵌合和长期耐受将需要下一代混合 增强系统性和移植物内适应性和先天性调节机制的嵌合协议在项目 1 中。 我们将使用 αIL-6R 特异性和 mTORi 特异性纳米疗法的器官内递送来测试这一假设,以减少 IS 相关并发症、阻断受过训练的免疫并促进移植物内调节将用于抑制 Bcl-2。 促进持久的混合嵌合状态,同时减少与全身照射(TBI)驱动相关的毒性 项目 2 将补充这些研究,该项目将使用以下方法检验我们的统一假设: 基于抗体的调节、调节性 T 细胞 (Treg) 支持的免疫调节和基因调节的新策略 修改后的 Tregs,全部准备好立即进行临床转化,由 Core 协调。 A(分子免疫学核心,“MIC”)将使我们在每个项目中获得的见解能够快速交叉传播。 预计这些高度互动的项目将共同产生一个或多个安全有效的持久混合项目 如果成功,这些研究将在资助期结束时准备好进行临床试验。 可能会影响整个移植领域,并提供可能改变骨髓领域的见解 移植和自身免疫性疾病。

项目成果

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  • 通讯作者:
    Nahel Elias

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