COVID-19 imprints airway basal cells to impair epithelium regeneration

COVID-19 印记气道基底细胞,损害上皮再生

基本信息

  • 批准号:
    10738549
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 26.43万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-08-25 至 2025-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY COVID-19 (CoV19) is caused by SARS-CoV-2 infection of the airway epithelium resulting in extensive damage in the lower respiratory tract. Since 2020, CoV19 has claimed over 1 million lives in the United States surpassing the death toll of the 1918 H1N1 influenza pandemic. Clinical studies show that the mortality and morbidity of CoV19 is associated with secondary infection. Given a central role of the airway epithelium as a barrier against pathogens, preliminary studies tested whether airway basal stem cells (BSCs) are impaired in their regenerative function in CoV19 patients. Of note, BSCs are a major type of stem cells responsible for epithelium regeneration following respiratory viral infection in humans. In preliminary studies, we derived 6 lines of BSCs from severe cases of CoV19 using tracheal aspirate (TA) as a source of bronchial BSCs. These CoV19-exposed BSCs were tested free of virus; however, they show early cell cycle arrest, sustained STAT3 hyperactivity, and defective differentiation in air-liquid interface. In contract, BSCs derived from TA of control patients with neurogenic and cardiogenic respiratory failure have no such defects. Similar to our findings in vitro, antibody staining of fatal CoV19 lung sections revealed increased senescence and defective differentiation of BSCs. In addition, CoV19- exposed BSCs in vitro maintained, at least partially, an inflammatory gene signature that was found in BSCs in vivo by single cell-seq of lung samples from CoV19 patients. As such, BSCs derived from TA of CoV19 patients provide a viable cell model to investigate how CoV19 impairs epithelial regeneration by inducing an inflammatory memory in BSCs. Mechanistically, CoV19-exposed BSCs exhibit unique chromatin opening at sites enriched for transcriptional factors mediating the inflammatory pathways, such as STAT3. Based on these preliminary findings, we hypothesize that inflammation in CoV19 causes an epigenetic memory in BSCs to impair epithelium regeneration. Leveraging our ability to derive TA BSCs, Aim1 will test whether CoV19 uniquely reprograms BSCs compared to other acute respiratory infections. Aim 2 will identify the molecular mediators of the inflammatory memory in CoV19-exposed BSCs using complementary assays. The rescue assay will test whether blocking STAT3 hyperactivity and reversing epigenetic modification in CoV19-exposed BSCs will normalize their role in epithelial regeneration. The disease-mimicking assay will assess the activity of inflammatory signals in memory induction in healthy control BSCs. The proposed exploratory studies will lay the foundation for future delineation of inflammatory signals and intracellular mediators in the disease memory of BSCs using genetic approaches and animal models of SARS-CoV-2 infection. Our findings will inform therapeutics to facilitate epithelial regeneration in severe cases of CoV19.
项目概要 COVID-19 (CoV19) 是由气道上皮的 SARS-CoV-2 感染引起的,导致广泛的 下呼吸道损伤。自 2020 年以来,新型冠状病毒 (CoV19) 已在美国夺去了超过 100 万人的生命 各州死亡人数超过 1918 年 H1N1 流感大流行。临床研究表明, CoV19 的死亡率和发病率与继发感染有关。鉴于气道的核心作用 上皮作为抵抗病原体的屏障,初步研究测试了气道基底干细胞是否 冠状病毒患者(BSC)的再生功能受损。值得注意的是,BSC 是一种主要类型 干细胞负责人类呼吸道病毒感染后的上皮再生。在 初步研究,我们使用气管抽吸物(TA)从严重的 CoV19 病例中获得了 6 个 BSC 系 作为支气管 BSC 的来源。这些暴露于 CoV19 的 BSC 经测试没有病毒;然而,他们 显示早期细胞周期停滞、持续的 STAT3 过度活跃以及气液分化缺陷 界面。合同中,BSC 来源于神经源性和心源性对照患者的 TA 呼吸衰竭则无此类缺陷。与我们的体外研究结果相似,致命 CoV19 的抗体染色 肺切片显示 BSC 的衰老增加和分化缺陷。此外,冠状病毒19- 暴露的BSC在体外至少部分地维持了炎症基因特征,该特征在 通过 CoV19 患者肺部样本的单细胞测序获得体内 BSC。因此,从 TA 衍生的 BSC CoV19 患者提供了一个可行的细胞模型来研究 CoV19 如何通过以下方式损害上皮再生: 诱导 BSC 中的炎症记忆。从机制上讲,暴露于 CoV19 的 BSC 表现出独特的 染色质在富含介导炎症途径的转录因子的位点打开,例如 作为 STAT3。根据这些初步发现,我们假设 CoV19 中的炎症会导致 BSC 中的表观遗传记忆会损害上皮再生。利用我们的衍生能力 TA BSCs,Aim1将测试与其他急性呼吸道疾病相比,冠状病毒19是否对BSCs进行独特的重编程 感染。目标 2 将识别 CoV19 暴露者炎症记忆的分子介质 使用补充检测的 BSC。救援试验将测试是否阻断 STAT3 过度活跃 逆转暴露于 CoV19 的 BSC 的表观遗传修饰将使它们在上皮细胞中的作用正常化 再生。模拟疾病测定将评估记忆中炎症信号的活性 健康对照 BSC 中的诱导。拟议的探索性研究将为未来奠定基础 使用 BSC 的疾病记忆来描述炎症信号和细胞内介质 SARS-CoV-2 感染的遗传方法和动物模型。我们的研究结果将为治疗提供信息 在严重的 CoV19 病例中促进上皮再生。

项目成果

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