Characterization of a caspase-cleavage resistant tau knock-in mouse

半胱天冬酶裂解抗性 tau 敲入小鼠的表征

• 批准号: 9611669
• 负责人: LUCIANO D'ADAMIO
• 金额: $ 5.57万
• 依托单位: RBHS-NEW JERSEY MEDICAL SCHOOL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-02-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9611669
• 关键词: Characterization; caspase; cleavage; resistant; tau

Project Summary/Abstract   Alzheimer’s Disease (AD) and related dementias are the most common cause of ageing-­ dependent dementia in the world and is associated with cerebral amyloid plaques and neurofibrillary  tangles (NFTs). Current drug discovery approaches in AD and related dementias have focused on  preventing formation or removing existing amyloid deposits. However, these approaches have so far  failed and the most advanced alternative hypothesis is that of tau toxicity. Our preliminary data indicate  that tau also mediates behavioral deficits in Familial Danish Dementia, an AD-­like dementia associated  with mutations in the regulator of APP processing BRI2/ITM2B, also characterized by tauopathy. Some  evidence suggests that caspases are activated early in the progression of AD and may play a role in  neuronal loss and NFT pathology. Tau is cleaved at D421 by executioner caspases to generate δTau.  Data in the literature suggest that  δTau facilitates NFT formation and can exert toxic effects. In AD  brains δTau associates with NFTs and correlates with cognitive decline. These findings have lead to the  hypothesis that δTau is a critical toxic moiety underlying neurodegeneration. However, the  published data are also compatible with the hypothesis that cleavage of tau by caspase could  represent a negative feed-­back mechanism aimed to eliminate a toxic form of tau. To directly test  these possibilities, we have generated knock-­in mice in which the endogenous tau codon GAC in exon  12, encoding for D421, has been mutated into AAC, which now encodes for an Asparagine (N). These  knock-­in mice, called TauDN express a tau mutant, cannot be cleaved by caspases and therefore cannot  generate δTau. TauDN mice will be used to determine whether δTau mediates synaptic plasticity and  memory deficits in animal models of FDD and the related Familial British Dementia (FBD), two  neurodegenerative disorders in which tau plays a pathogenic role. Our studies will speak to whether  modulation of δTau formation is a potential strategy for the treatment of AD and other  neurodegenerative disorders mediated by neuro-­toxic tau forms.

项目摘要/摘要   阿尔茨海默氏病（AD）和相关痴呆症是衰老的最常见原因 - 世界上的依赖痴呆症，与脑淀粉样斑块和神经纤维有关 缠结（NFTS）。当前的AD和相关痴呆症中的药物发现方法已重点放在 防止形式或去除现有的淀粉样蛋白沉积物。但是，这些方法到目前为止已经 失败和最先进的替代假设是tau毒性。我们的初步数据指示 tau还介导家族性丹麦痴呆症的行为不足，这是一种类似广告的痴呆症 在App Processing Bri2/ITM2B的调节剂中的突变，也以tauopathy为特征。一些 有证据表明，胱天蛋白酶在AD的发展早期被激活，并可能在 神经元丧失和NFT病理。 execution子caspase在D421上清除Tau以生成ΔTAU。 文献中的数据表明，ΔTAU促进了NFT的形成并可以发挥毒性作用。在广告中 大脑Δtau与NFTS相关，并与认知下降相关。这些发现导致了 假设ΔTAU是一种关键的有毒部分的神经退行性部分。但是， 已发布的数据还与caspase裂解tau的假设可以 代表旨在消除有毒形式的tau的负饲料机制。直接测试 这些可能性，我们产生了敲入小鼠，其中内源性tau密码子在外显子中 12，编码D421，已突变为AAC，现在编码天冬酰胺（n）。这些 敲入小鼠，称为taudn表达tau突变体，无法用胱天蛋白酶清除，因此不能 生成Δtau。 Taudn小鼠将用于确定Δtau是否介导了突触可塑性和 FDD动物模型和相关家族性痴呆症（FBD）的记忆缺陷，两个 Tau起致病作用的神经退行性疾病。我们的研究将说明是否 调节Δtauformation是治疗AD和其他其他的潜在策略 神经退行性疾病由神经毒性tau形式介导。