Lipid metabolism as a therapeutic vulnerability in BET inhibitor-resistant medulloblastoma

脂质代谢作为 BET 抑制剂耐药性髓母细胞瘤的治疗脆弱性

基本信息

  • 批准号:
    10608123
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 7.18万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary/Abstract MYC-driven medulloblastomas are a particularly devastating group of pediatric brain tumors that exhibit resistance and continued progression despite standard of care treatments. Our preclinical work[1] identified BET-bromodomain inhibitors as a potentially promising new class of drugs for children with medulloblastoma (MB) and other MYC-driven cancers, providing rationale to evaluate these agents in clinical trials. However, treatment with BET inhibitor (BETi) alone is unlikely to be sufficient for a cure, with most tumors evolving to acquire resistance to single-agent targeted therapies. An attractive strategy to overcoming therapy resistance is to identify and exploit new vulnerabilities that exist in drug-tolerant cells. Metabolic pathways are of particular interest in this context as they often rely on few essential enzymes, are frequently “rewired” in cancer cells vs. normal cells, support and drive adaptive resistance to drug, provide essential survival capabilities, and can be easily targeted with pharmacologic inhibitors[3]. Our previous work applied an integrative genomics approach to identify genes and pathways mediating BETi response in MB[2]. These studies revealed that MYC-driven MB cells with acquired resistance to BETi reinstate transcription of essential genes suppressed by drug and exhibit changes in cell-state and new vulnerabilities not present in drug-sensitive cells. We now have a growing body of evidence showing that BET inhibition downregulates the expression of key lipid metabolism genes and metabolism-related signaling pathways, and that MB cells with adaptive resistance to BETi differentially express and exhibit preferential dependency on specific lipid metabolic genes and transcriptional regulators. These findings led me to hypothesize that metabolic reprogramming creates novel vulnerabilities in BETi drug- tolerant MB cells that can be targeted to overcome resistance. The studies described herein will characterize the altered lipid metabolism of BETi-resistant MB cells, assess the impact of BETi-driven metabolic rewiring on cell signaling and the resistance phenotype, and investigate the possibility of exploiting lipid metabolic dependencies as a novel approach to overcome resistance to BETi-targeted therapy.
项目概要/摘要 MYC 驱动的髓母细胞瘤是一组极具破坏性的儿童脑肿瘤,表现出 尽管我们的临床前工作[1]发现了耐药性和持续进展。 BET-溴结构域抑制剂作为治疗儿童髓母细胞瘤的潜在有前途的新型药物 (MB) 和其他 MYC 驱动的癌症,为在临床试验中评估这些药物提供了依据。 单独使用 BET 抑制剂 (BETi) 治疗不太可能足以治愈,大多数肿瘤会发展为 获得对单药靶向治疗的耐药性是克服治疗耐药性的有吸引力的策略。 是识别和利用耐药细胞中存在的新的脆弱性。 人们对这方面很感兴趣,因为它们通常依赖于很少的必需酶,并且在癌细胞与癌症细胞中经常被“重新连接”。 正常细胞,支持和驱动对药物的适应性抵抗,提供基本的生存能力,并且可以 很容易用药物抑制剂来靶向[3]。 确定了 MB 中介导 BETi 反应的基因和通路[2]。这些研究揭示了 MYC 驱动的 MB。 对 BETi 具有获得性抗性的细胞会恢复被药物抑制的必需基因的转录,并表现出 细胞状态的变化和药物敏感细胞中不存在的新弱点我们现在拥有一个正在成长的身体。 大量证据表明 BET 抑制可下调关键脂质代谢基因的表达 代谢相关的信号通路,以及对 BETi 具有适应性抗性的 MB 细胞存在差异 表达并表现出对特定脂质代谢基因和转录调节因子的优先依赖性。 这些发现使我认为代谢重编程在 BETi 药物中造成了新的脆弱性—— 本文描述的研究将表征可靶向克服耐药性的耐受性MB细胞。 BETi 抗性 MB 细胞脂质代谢的改变,评估 BETi 驱动的代谢重连对 细胞信号传导和耐药表型,并研究利用代谢脂质的可能性 依赖性作为克服 BETi 靶向治疗耐药性的新方法。

项目成果

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