Control of gene expression via RNA-targeted covalent probes

通过 RNA 靶向共价探针控制基因表达

基本信息

  • 批准号:
    10607121
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 7.18万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-06-01 至 2026-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary RNA is now recognized as a compelling therapeutic target because it lies upstream of all protein function and has cellular roles that go beyond protein translation. Similar to proteins, RNA molecules can fold to create complex tertiary structures that form binding pockets capable of specific small-molecule engagement. However, compared to proteins, few small molecules have been rationally designed to target RNA. The central challenges to developing RNA-targeting ligands are, first, the difficulty of identifying ligandable sites on RNA and, second, the lack of direct strategies for converting ligand binding into functional perturbation of mRNA stability, translation and regulation. Both of these challenges can be addressed by a new ligand-engagement technology developed in our lab. This technology enables nucleotide-resolution capture of ligand-RNA interactions via a high-throughput, cell-based screen of a small-molecule library versus an RNA library – the cellular transcriptome. In preliminary work, the ligand-engagement technology has been validated with photo- reactive probes in bacterial cells, and shown to be modular and applicable to diverse chemistries and biological systems. The first goal of this training and research proposal is to extend the technology to human cells and to develop chemistries that yield covalent adducts with RNA specifically at sites of RNA tertiary structures. The second goal of this proposal is to characterize the effects of covalent modification on gene expression for a subset of ligandable RNAs. Completion of these aims will create a concise strategy for linking small molecule engagement with RNA to direct functional modulation of gene expression. This multi-disciplinary project emphasizes training in the fields of technology development, RNA biology, and bioinformatics. Expertise in these fields, combined with my previous experiences as a chemical biologist and proteomicist, will position me at the forefront of RNA-targeted therapeutics development. I envision using this training as a launching point for an independent career as a scientific investigator and visionary leader with a research agenda focused on developing new technologies that modulate RNA function and impact human health.
项目概要 RNA 现在被认为是一个引人注目的治疗靶点,因为它位于所有蛋白质功能的上游,并且 与蛋白质类似,RNA 分子具有超越蛋白质翻译的细胞作用。 复杂的三级结构,形成能够与特定小分子结合的结合袋。 然而,与蛋白质相比,很少有小分子被合理设计来靶向RNA。 开发 RNA 靶向配体的挑战首先是难以识别 RNA 上的配体位点 其次,缺乏将配体结合转化为 mRNA 功能扰动的直接策略 稳定性、翻译和调节这两个挑战都可以通过新的配体接合来解决。 我们实验室开发的技术能够实现配体 RNA 的核苷酸分辨率捕获。 通过高通量、基于细胞的小分子文库与 RNA 文库筛选进行相互作用 在初步工作中,配体接合技术已通过光验证得到验证。 细菌细胞中的反应探针,并被证明是模块化的,适用于多种化学和生物学 该培训和研究计划的首要目标是将技术扩展到人体细胞和系统。 开发可在 RNA 三级结构位点与 RNA 产生共价加合物的化学物质。 该提案的第二个目标是表征共价修饰对基因表达的影响 完成这些目标将创建一个连接小分子的简洁策略。 参与 RNA 来指导基因表达的功能调节。 强调技术开发、RNA 生物学和生物信息学专业知识领域的培训。 这些领域,再加上我以前作为化学生物学家和蛋白质组学家的经验,将使我定位 我设想以这次培训为起点。 作为一名科学研究者和有远见的领导者的独立职业,其研究议程侧重于 开发调节 RNA 功能并影响人类健康的新技术。

项目成果

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