Regulation of Quiescence and Activation in Skin Stem Cells

皮肤干细胞静止和激活的调节

• 批准号: 8920475
• 负责人: Ya-Chieh Hsu
• 金额: $ 24.9万
• 依托单位: HARVARD UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2014-09-08 至 2017-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/8920475
• 关键词: Address; Alopecia; Animals; Applications Grants; Area; Basal cell carcinoma; Behavior; Bioinformatics; Biology; Cell Lineage; Cell Proliferation; Cells; Communities; Critiques; Data; Development Plans; Developmental Biology; Disease; Educational workshop; Embryo; Ensure; Environment; Equilibrium; Erinaceidae; Feedback; Funding; Future; Genetic; Genomic approach; Goals; Growth; Hair; Hair follicle structure; Homeostasis; Image; Impaired wound healing; Institution; Invertebrates; K-Series Research Career Programs; Keratin; Knock-out; Knowledge; Laboratory Study; Lead; Learning; Life; Mediating; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; Mentors; Mitogens; Mus; Natural regeneration; New York; Organ; Papilloma; Phase; Physiological; Play; Population; Proliferating; Reagent; Regenerative Medicine; Regulation; Research; Research Personnel; Research Project Grants; Rest; Role; Signal Transduction; Skin; Skin Cancer; Skin Neoplasms; Source; Squamous cell carcinoma; Stem cells; Structure; System; Tamoxifen; Testing; Tissues; Universities; WNT Signaling Pathway; Wound Healing; Writing; adult stem cell; appendage; base; career; career development; cell behavior; cell type; clinical application; design; experience; follow-up; improved; in vivo; injury and repair; insight; lentiviral-mediated; medical schools; novel; post-doctoral training; prevent; programs; research study; response; self-renewal; skills; skin disorder; smoothened signaling pathway; stem cell biology; stem cell niche; success; therapeutic development; tumor

Project Summary    The long­term objective of this proposal is to understand how the activity of stem cells is properly regulated to  maintain homeostasis and tissue integrity. The hair follicle, one of the important skin appendages, is an ideal  paradigm to address this problem. Hair follicles undergo cycles of growth (anagen), destruction (catagen) and  rest (telogen) phases. Hair follicle stem cells (HFSCs) are located in a permanent protrusion of the hair follicle,  a  structure  known  as  the  bulge.  HFSCs  in  the  bulge  cycle  infrequently.  During  normal  homeostasis,  HFSCs  only  proliferate  in  a  very  transient  window  of  anagen,  while  remaining  quiescent  during  all  the  other  phases.  HFSCs  can  also  become  activated  upon  wounding.  Dis­regulation  of  HFSC  activity  results  in  severe  consequences.  For  example,  alopecia  (hair  loss)  and  delayed  wound  healing  may  arise  from  inefficient  activation of HFSCs. On the contrary, skin tumors, such as basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma,  can  derive  from  HFSC  hyper­proliferation.  Stem  cell  activity  is  heavily  influenced  by  their  microenvironment,  known as the niche. Traditionally, studies about niche focus only on the surrounding heterologous cell types,  i.e., cells originated from a different lineage. Recent studies including my own discover the importance of stem  cell progeny as niche components in several vertebrate and invertebrate stem cell systems, which is previously  unrecognized. In the hair follicle, my preliminary studies have identified two important progeny populations as  critical regulators for HFSC proliferation. The central hypothesis to be tested by this proposal is that feedback  regulation from HFSC progeny is crucial for the proper behavior and activity of HFSCs. This hypothesis will be  tested in this grant application by experiments that: 1) examine candidate signals expressed by the progeny 2)  determine the contributions of the progeny to HFSC activation under physiological and pathological conditions  and 3) identify novel functional factors expressed by the progeny to regulate HFSCs. Candidate signals will be  investigated  during  the  mentored  phase.  The  contributions  of  progeny  under  dynamic  conditions  as  well  as  identified novel factors expressed by the progeny will be follow­up during the independent phase. Successful  completion  of  the  proposed  experiments  will  significantly  advance  our  understanding  of  the  cell  types  and  signals  that  regulate  HFSC  proliferation  and  quiescence.  In  addition,  these  proposed  studies  will  potentially  lead to the development of therapeutic treatments for skin disorders associate with aberrant stem cell activity.           My long­term career goal is to lead a successful, independent, and well­funded laboratory studying skin and  stem  cell  biology.  My  graduate  and  postdoctoral  training  up  to  date  has  prepared  me  technically  and  intellectually to develop rigorous research projects. This career development award and my proposed research  plan  will  further  provide  me  with  opportunities  to  expand  my  knowledge  in  skin  stem  cell  biology  and  mouse  genetics, gain new skills in bioinformatics analysis, mouse embryo manipulation, image­based FACS analysis,  and  further  accumulate  experience  to  improve  mentoring,  presentation,  and  writing  skills,  all  of  which  are  critical  to  my  future  success  as  an  independent  researcher.  The  reagents  generated  during  the  mentored  phase  will  also  help  to  build  up  my  research  program  in  the  independent  phase.  The  Rockefeller  University  together  with  its  two  neighboring  institutions,  Memorial  Sloan­Kettering  Cancer  Center  and  Weill  Cornell  Medical  College,  offer  a  prime  research  environment  and  many  workshops  and  courses  to  support  my  proposed  research  and  my  career  development.  I  will  have  constant  interactions  with  my  mentor  Dr.  Elaine  Fuchs, my collaborator Dr. Olivier Elemento, and the skin and mouse developmental biology communities in  the  New  York  area.  Together  they  will  assess  my  progress  and  provide  critique  or  advice.  In  summary,  the  proposed  studies  and  career  development  plan  will  better  prepare  me  for  my  independent  scientific  career,  ensure that I achieve my long­term career goals, and allow me to make continuous contributions towards our  understanding of how stem cell activity is regulated in homeostasis and disease.

项目摘要   该提案的长期目标是了解干细胞的活性如何与 保持体内平衡和组织完整性。头发叶是重要的皮肤附属之一，是一个主意 范式解决这个问题。毛发经历生长周期（Anagen），破坏（Catagen）和 休息（端基）阶段。毛发叶状干细胞（HFSC）位于头发叶的永久性突出中， 一种称为凸起的结构。凸起周期中的HFSC很少。在正常的稳态期间，HFSCS 仅在Anagen的非常短暂的窗口中增殖，同时在所有其他阶段都保持静止。 HFSC在获胜后也可以激活。 HFSC活性的脱离导致严重 结果。例如，脱发（脱发）和伤口延迟的愈合可能是由于效率低下而引起的 HFSC的激活。相反，皮肤肿瘤，例如基底细胞癌和鳞状细胞癌， 可以源自HFSC高增殖。干细胞活性受其微环境的严重影响， 被称为利基。传统上，关于利基市场的研究仅关注周围的异源细胞类型， 即，细胞起源于不同的谱系。最近的研究，包括我自己的发现STEM的重要性 细胞后代作为几个脊椎动物和无脊椎动物干细胞系统中的小众成分，以前是 无法识别。在头发叶中，我的初步研究确定了两个重要的后代种群 HFSC增殖的关键调节剂。该提议要检验的中心假设是反馈 HFSC后代的调节对于HFSC的适当行为和活性至关重要。这个假设将是 在本赠款申请中通过实验测试：1）检查后代2表示的候选信号） 确定在生理和病理条件下后代对HFSC激活的贡献 3）确定后代表达的新功能因素以调节HFSC。候选信号将是 在修补阶段进行了调查。后代在动态条件下以及 后代表达的已确定的新因素将在独立阶段进行跟进。成功的 拟议实验的完成将大大提高我们对细胞类型的理解和 调节HFSC增殖和静止的信号。此外，这些提出的研究将有可能 导致开发与异常干细胞活性相关的皮肤疾病的治疗治疗方法。   我的长期职业目标是领导一个成功，独立且资金丰富的实验室，研究皮肤和 干细胞生物学。我的毕业生和博士后培训的最新培训在技术上使我做好了准备 在智力上开发严格的研究项目。这个职业发展奖和我建议的研究 计划将进一步为我提供扩大我对皮肤干细胞生物学和鼠标知识的机会 遗传学，在生物信息学分析中获得新技能，小鼠胚胎操纵，基于图像的FACS分析， 并进一步积累经验以提高心理，表现和写作技巧，所有这些都是 对于我作为独立研究人员的未来成功至关重要。修补过程中产生的试剂 阶段还将有助于在独立阶段建立我的研究计划。洛克菲勒大学 以及它的两个邻近机构，纪念馆的癌症中心和威尔·康奈尔（Weill Cornell） 医学院，提供主要的研究环境以及许多讲习班和课程，以支持我 拟议的研究和我的职业发展。我将与我的心理Elaine博士不断互动 Fuchs，我的合作者Olivier Elemento博士以及皮肤和老鼠发育生物学社区 纽约地区。他们将共同评估我的进度，并提供关键或建议。总而言之， 拟议的研究和职业发展计划将更好地为我的独立科学职业做好准备， 确保我实现长期职业目标，并允许我为我们的持续贡献 了解干细胞活性如何调节体内稳态和疾病。