Mechanisms of C9orf72-associated dipeptide toxicity
C9orf72相关二肽毒性机制
基本信息
- 批准号:9016727
- 负责人:
- 金额:$ 23.1万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2015
- 资助国家:美国
- 起止时间:2015-08-15 至 2017-07-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AddressAge of OnsetAmyotrophic Lateral SclerosisArginineBiological AssayBiological ModelsC9ORF72Caenorhabditis elegansCandidate Disease GeneCell Culture TechniquesCellsCerebellar cortex structureClinicalDataDefectDiagnosisDipeptidesDiseaseDoseDrosophila genusExhibitsFamilial Amyotrophic Lateral SclerosisFrontotemporal DementiaFutureGenesGeneticGenetic ScreeningGlutaminaseHealthHeterogeneityHomologous GeneHumanImpaired cognitionIntronsLengthLinkLongevityMammalian CellMediatingModelingMolecularMotor NeuronsMusMutationNerve DegenerationNeurodegenerative DisordersNeuronsPathogenesisPathway interactionsPatientsPhenotypePlayProductionPropertyProteinsRNARNA InterferenceReading FramesReportingRisk FactorsRoleSamplingSmall Interfering RNASymptomsSystemTemporal LobeTimeTissue SampleToxic effectTranslatingTranslationsValidationcell motilityclinically relevantcostdisease-causing mutationeffective therapyexperienceflyfrontal lobefrontotemporal lobar dementia-amyotrophic lateral sclerosisgain of functiongenetic approachhuman tissueinsightkillingsmotor neuron functionmutantneurotoxicneurotoxicitynew therapeutic targetnoveloverexpressionpreventprotein expression
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Hexanucleotide expansions in the C9orf72 gene cause ~50% of all familial ALS cases. The mechanism(s) by which this expansion causes disease are not known. Current hypotheses to explain the disease mechanism include haploinsufficiency and gain-of-function RNA and/or protein toxicity. Despite its presence in an intron, the disease causing expansion is translated into protein in multiple reading frames from both the sense and anti-sense strands to produce five distinct dipeptide proteins. Expression of each of these dipeptides has been specifically detected in ALS patient samples. Several recent studies, as well as our own data, show that the arginine dipeptides exhibit substantial neurotoxicity through unknown mechanisms. Here, we will use genetic screening in C. elegans, followed by validation in Drosophila and mammalian cells, to identify these mechanisms. Our studies will provide significant new insights into the pathways by which dipeptides engages and kill motor neurons and may identify novel risk factors and new therapeutic targets for treating this currently incurable disease
描述(由适用提供):C9orf72基因中的六核苷酸扩展导致所有农场ALS病例的50%。这种扩张引起疾病的机制尚不清楚。目前的假设来解释疾病机制包括单倍弥补和功能获得的RNA和/或蛋白质毒性。尽管它存在于内含子中,但引起膨胀的疾病仍被转化为从感官和反义链的多个阅读框架中,产生了五种不同的二肽蛋白。在ALS患者样品中已明确检测到这些二肽的每个二肽的表达。最近的一些研究以及我们自己的数据表明,精氨酸二肽通过未知机制暴露了实质性神经毒性。在这里,我们将在秀丽隐杆线虫中使用遗传筛查,然后在果蝇和哺乳动物细胞中进行验证,以识别这些机制。我们的研究将为二肽交战并杀死运动神经元的途径提供重大新见解,并可能确定新的危险因素和新的治疗靶标,以治疗这种目前无法治愈的疾病
项目成果
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