Uncovering the controlling mechanisms in heparan sulfate biosynthesis
揭示硫酸乙酰肝素生物合成的控制机制
基本信息
- 批准号:8853290
- 负责人:
- 金额:$ 28.47万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2013
- 资助国家:美国
- 起止时间:2013-09-01 至 2016-05-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AnabolismAnticoagulantsBiochemistryBiologicalBiological ProcessBlood coagulationCell ProliferationCell surfaceCellsChemicalsComplexDeacetylaseDevelopmentDisaccharidesEmbryonic DevelopmentEnsureEnzymesExhibitsExtracellular MatrixFeasibility StudiesFigs - dietaryGlucosamineGlucuronic AcidsGlycosaminoglycansGrowth FactorGrowth Factor ReceptorsHealthHeparan Sulfate BiosynthesisHeparinHeparitin SulfateHeparitin sulfotransferaseHeterogeneityIduronic AcidIn VitroInflammatory ResponseInorganic SulfatesLabelLeadLocationMass Spectrum AnalysisMediatingMethodsModelingModificationOligosaccharidesPathway interactionsPatternPhysiologicalPolymerasePolysaccharidesPositioning AttributePredispositionReactionRegulationResearchRoleSeriesSiteSpecificityStagingStreamStructureSubstrate SpecificityTestingTherapeuticUnspecified or Sulfate Ion SulfatesWorkbasedesignenzyme structureepimeraseepimerizationglycosyltransferaseindium arsenideinnovationinterestknockout genemolecular massnovelnovel strategiesreconstitutionresearch studysuccesssulfationsulfotransferase
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Heparan sulfate (HS) is an essential glycan that is present in large quantities on the cell surface and in the extracellular matrix. HS participates ina variety of physiological and pathophysiological functions, including blood coagulation, inflammatory response and embrynic development. HS is a highly sulfated polysaccharide. Heparin, a special form of HS, is a commonly used anticoagulant drug. The uniquely distributed sulfation pattern of HS is believed to regulate its functional specificity. The wide range of biological functions of HS attracts considerable interest in understanding the mechanism for controlling the biosynthesis of HS. HS biosynthesis involves a series of specialized HS sulfotransferases, glycosyltransferases and an epimerase. Using HS biosynthetic enzymes, our labs can produce an array of HS with unique sulfation patterns and functions. Our success has proved the feasibility for studying the control of the biosynthesis of specific sulfated saccharide
sequences. Our hypothesis is that the HS biosynthesis is controlled by a series of up- stream modification steps involving N-sulfation and C5-epimerization with or without concurrent 2-O-sulfation. In this proposal, we will investigate the mechanism used by C5-epimerase and 2-O-sulfotransferase to control the synthesis of specific saccharide sequences that exhibit the anticoagulant activity and the activity in stimulating growth factors and growth factor receptor mediated cell proliferation. We will use structurally defined oligosaccharide substrates with precisely controlled N-sulfation patterns to prove the substrate specificity of C5-epimerase and 2-O-sulfotransferase. Finally, we plan to prove a unique biosynthetic pathway for preparing a highly sulfated domain that is commonly found in heparin. The success of this project will lead a comprehensive new approach to investigate the biosynthesis of HS, potentially leading to the development of novel HS-based therapeutics.
描述(由申请人提供):硫酸乙酰肝素(HS)是一种必需聚糖,大量存在于细胞表面和细胞外基质中。 HS参与多种生理和病理生理功能,包括凝血、炎症反应和胚胎发育。 HS是一种高度硫酸化的多糖。肝素是 HS 的一种特殊形式,是常用的抗凝药物。 HS 独特分布的硫酸化模式被认为调节其功能特异性。 HS 广泛的生物学功能引起了人们对了解控制 HS 生物合成的机制的极大兴趣。 HS 生物合成涉及一系列专门的 HS 磺基转移酶、糖基转移酶和差向异构酶。使用 HS 生物合成酶,我们的实验室可以生产一系列具有独特硫酸化模式和功能的 HS。我们的成功证明了研究特定硫酸化糖生物合成控制的可行性
序列。我们的假设是 HS 生物合成是由一系列上游修饰步骤控制的,涉及 N-硫酸化和 C5-差向异构化,有或没有同时发生 2-O-硫酸化。在本提案中,我们将研究 C5-差向异构酶和 2-O-磺基转移酶控制特定糖序列合成的机制,这些糖序列具有抗凝血活性以及刺激生长因子和生长因子受体介导的细胞增殖的活性。我们将使用具有精确控制的 N-硫酸化模式的结构明确的寡糖底物来证明 C5-差向异构酶和 2-O-磺基转移酶的底物特异性。最后,我们计划证明一种独特的生物合成途径,用于制备肝素中常见的高度硫酸化结构域。该项目的成功将带来一种全面的新方法来研究 HS 的生物合成,并有可能导致基于 HS 的新型疗法的开发。
项目成果
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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
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