Novel collagen V-reactive natural Th17 cells in hypoxic pulmonary hypertension

缺氧性肺动脉高压中新型胶原 V 反应性天然 Th17 细胞

基本信息

项目摘要

Hypoxic pulmonary hypertension (PH) is a progressive and often fatal consequence of chronic lung diseases, chronic exposure to high altitude and acute lung injury. We have demonstrated that TH17 cells, a pro-inflammatory T helper (TH) cell (CD4+) subset, are localized in the perivascular region of pulmonary arteries. These cells contribute to CH-induced PH. However, whether immunity to self- antigens contributes to disease progression is unknown. Type V collagen (col V) is normally sequestered within the lung interstitium and therefore, hidden from the immune system. Hypoxia could lead to exposure of col V and be a source of antigen. Col V cellular immunity contributes to TH17- dependent obliterative bronchiolitis post-lung transplant, atherosclerosis and interstitial lung fibrosis. However, it is unknown whether colV cellular immunity plays a role in the TH17 cell-dependent perivascular inflammation that contributes to CH-induced PH and the mechanism of TH17 cells homing. It is also unknown if this TH17 cells belong to the natural occurring (nTH17) subset. Therefore, we propose the novel hypothesis that nTH17-mediated PH develops as a result of increased col V-reactive nTH17 cells and reduced peripheral tolerance to col V. We also propose that this mechanism requires nTH17 cell trafficking to the perivascular region under the guidance of C-C motif chemokine ligand 2 (CCL2)/C-C chemokine receptor type 2 (CCR2) signaling. We will pursue the following aims: Specific Aim 1: To identify lung-associated self-antigens induced or exposed by CH. Hypothesis: Col V is a lung-associated self-antigen uncovered by CH that triggers nTH17 cell-mediated perivascular inflammation. Specific Aim 2: To identify the mechanism of nTH17 cell homing to the perivascular region in response to CH. Hypothesis: CCL2/CCR2 signaling drives nTH17 cell homing to the perivascular region in response to CH. Specific Aim 3: To determine the contribution of loss of peripheral tolerance to self-antigens in PH. Hypothesis: A loss in the normal balance between col V-reactive nTH17 cells and nTregs due to nTreg transition to an nTH17 phenotype contributes to the development of PH. Completion of these studies will identify the self-antigens or neo-antigens exposed by CH, determine triggers for nTH17 cell-homing to the pulmonary perivascular region, and the role of peripheral tolerance in this pathway. This groundbreaking study will also facilitate the development of therapies to selectively inhibit the generation of autoreactive T cells and their trafficking to the site of inflammation without affecting the capacity of the host to mount a proper inflammatory response to pathogens.
缺氧性肺动脉高压 (PH) 是慢性肺疾病的一种进行性且往往致命的后果 疾病、长期暴露在高海拔地区和急性肺损伤。我们已经证明了 TH17 细胞是促炎 T 辅助细胞 (TH) 细胞 (CD4+) 亚群,位于血管周围区域 肺动脉。这些细胞有助于 CH 诱导的 PH。然而,是否具有自我免疫力 抗原是否有助于疾病进展尚不清楚。 V 型胶原蛋白 (col V) 通常是 隔离在肺间质内,因此无法被免疫系统发现。缺氧可能 导致 Col V 暴露并成为抗原来源。 Col V 细胞免疫有助于 TH17- 肺移植后依赖性闭塞性细支气管炎、动脉粥样硬化和间质性肺纤维化。 然而,尚不清楚 colV 细胞免疫是否在 TH17 细胞依赖性 血管周围炎症导致 CH 诱导的 PH 以及 TH17 细胞归巢的机制。 尚不清楚该 TH17 细胞是否属于自然存在的 (nTH17) 子集。因此,我们 提出新的假设,即 nTH17 介导的 PH 是由于 col V 反应性增加而产生的 nTH17 细胞并降低了对 col V 的外周耐受性。我们还提出该机制需要 nTH17细胞在C-C基序趋化因子配体2的引导下转运至血管周围区域 (CCL2)/C-C 趋化因子受体 2 型 (CCR2) 信号传导。我们将追求以下目标: 具体目标 1:鉴定 CH 诱导或暴露的肺相关自身抗原。假设:V 列 是 CH 发现的一种肺相关自身抗原,可触发 nTH17 细胞介导的血管周围 炎。 具体目标 2:确定 nTH17 细胞归巢至血管周围区域的机制 至 CH。假设:CCL2/CCR2 信号传导驱动 nTH17 细胞归巢至血管周围区域 对 CH 的响应。 具体目标 3:确定 PH 中外周血管耐受性丧失对自身抗原的影响。 假设:nTreg 导致 col V 反应性 nTH17 细胞和 nTreg 之间正常平衡的丧失 向 nTH17 表型的转变有助于 PH 的发展。 完成这些研究将鉴定 CH 暴露的自身抗原或新抗原,确定 nTH17 细胞归巢至肺血管周围区域的触发因素,以及外周血管的作用 在此途径中的耐受性。这项开创性的研究也将促进疗法的开发 选择性抑制自身反应性 T 细胞的产生及其运输至 炎症而不影响宿主发起适当炎症反应的能力 病原体。

项目成果

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