Spatial Epigenomic Profiling of Immune Cell Signatures at Subcellular Resolution in Health and Disease
健康和疾病中免疫细胞特征的亚细胞分辨率空间表观基因组分析
基本信息
- 批准号:10065913
- 负责人:
- 金额:$ 8.15万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2018
- 资助国家:美国
- 起止时间:2018-07-02 至 2023-06-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
SPATIAL EPIGENOMIC PROFILING OF IMMUNE CELL SIGNATURES AT SUBCELLULAR
RESOLUTION IN HEALTH AND DISEASE
More than ten percent of childhood cancers are still incurable and need novel therapies. Epigenetic treatments
deserve special attention with their specificity and reduced toxicity. Here I plan to explore epigenetic profiles of
immune and cancer cells in normal development and blood cancer patients under the mentorship of Garry
Nolan for single cell proteomics technology development, in collaboration with Howard Chang for
implementation of epigenomic methods such as chromosome accessibility assays, and with Kara Davis for
epigenetics studies of treatment resistant B cell subtypes in acute lymphoblastic leukemia (ALL). Epigenetic
measurements have been limited to bulk level sequencing and ligation assays or limited number of imaging
markers. To address these limitations, I will use an emerging three dimensional (3D) proteomic imaging
technology in individual cells, termed as 3D Multiplexed ion beam imaging (MIBI) or 3D MIBI. Epigenetics
research by 3D MIBI benefits from high degree multiplexing (up to 100 markers) and super resolution imaging
capability (20 nm x-y; 5 nm z resolution), providing exciting opportunities to study genomic sites, methylated
DNA, protein factors, and chromosome accessibility, all within the same experiments in single immune and
aberrant (leukemic) cells. To systematically determine epigenetic states, I plan to utilize clonal B cell lines to
decipher variability of epigenetic components including chromatin states, protein factors and modifiers by a
fifty-marker 3D MIBI panel (Aim 1). These experiments will show distribution of epigenetic factors (linear or
log-scale) in their expression levels and spatial variations (global or local) in the chromatin states. I will then
perform experiments with primary B cells isolated from six different bone marrow aspirates of normal human
subjects (Aim 2). I will correlate epigenetic signatures of each B cell subtype to corresponding development
state (progenitor, pre, post, or mature). I will then perform an ex vivo co-culture of primary B cells on OP9
stromal cells over 1-6 weeks of culturing, which will be followed by fixation and profiling by 3D MIBI. These
perturbation experiments will show how signaling events from neighboring cells drive necessary epigenetic
conditions that are required for reaching a B cell subset. Finally, I will turn to primary B cells that are isolated
from twenty newly diagnosed ALL patients (Aim 3). I will dissect differentiation and spatial epigenomic
remodeling of responder B cell subsets and treatment resistant B cell subtypes from bone marrow aspirates
using the OP9 co-culture. These will show how treatment resistance arises from a single epigenetic state or
multiple distinct epigenetic signatures. I will then screen Histone deacetylase inhibitors (HDACi) on the same
co-culture of B cell subtypes from ALL and stromal cells. By varying concentration and duration of inhibition
conditions, I will dissect the role of epigenetic drugs in spatial chromatin remodeling toward development of
epigenetic therapies in ALL. Together, these experiments will shed light on the role of epigenetic programming
for cancer treatment applications from immune cell signatures in normal subjects and blood cancer patients.
亚细胞免疫细胞特征的空间表观基因组分析
健康与疾病的解决方案
超过百分之十的儿童癌症仍然无法治愈,需要新的疗法。表观遗传治疗
因其特异性和较低的毒性而值得特别关注。在这里我计划探索表观遗传特征
在加里的指导下,正常发育和血癌患者的免疫细胞和癌细胞
Nolan 负责单细胞蛋白质组学技术开发,与 Howard Chang 合作
实施表观基因组方法,例如染色体可及性测定,并与 Kara Davis 合作
急性淋巴细胞白血病 (ALL) 治疗耐药 B 细胞亚型的表观遗传学研究。表观遗传
测量仅限于批量测序和连接测定或有限数量的成像
标记。为了解决这些限制,我将使用新兴的三维 (3D) 蛋白质组成像
单个细胞中的技术,称为 3D 多重离子束成像 (MIBI) 或 3D MIBI。表观遗传学
3D MIBI 的研究受益于高度多重化(多达 100 个标记)和超分辨率成像
能力(20 nm x-y;5 nm z 分辨率),为研究基因组位点、甲基化提供了令人兴奋的机会
DNA、蛋白质因子和染色体可及性,全部在单一免疫和
异常(白血病)细胞。为了系统地确定表观遗传状态,我计划利用克隆 B 细胞系
破译表观遗传成分的变异性,包括染色质状态、蛋白质因子和修饰物
五十个标记的 3D MIBI 面板(目标 1)。这些实验将显示表观遗传因素的分布(线性或
对数尺度)的表达水平和染色质状态的空间变化(全局或局部)。然后我会
使用从正常人的六种不同骨髓抽吸物中分离出的原代 B 细胞进行实验
科目(目标 2)。我会将每个 B 细胞亚型的表观遗传特征与相应的发育联系起来
状态(祖先、前、后或成熟)。然后我将在 OP9 上进行原代 B 细胞的离体共培养
基质细胞培养 1-6 周,然后通过 3D MIBI 进行固定和分析。这些
扰动实验将展示来自邻近细胞的信号事件如何驱动必要的表观遗传
达到 B 细胞亚群所需的条件。最后,我将转向分离的原代 B 细胞
来自 20 名新诊断的 ALL 患者(目标 3)。我将剖析分化和空间表观基因组
骨髓抽吸物中应答者 B 细胞亚群和治疗耐药 B 细胞亚型的重塑
使用 OP9 共培养。这些将显示治疗耐药性如何由单一表观遗传状态或
多个不同的表观遗传特征。然后我将筛选组蛋白脱乙酰酶抑制剂 (HDACi)
来自 ALL 的 B 细胞亚型和基质细胞的共培养。通过改变抑制浓度和持续时间
在这些条件下,我将剖析表观遗传药物在空间染色质重塑中的作用,以实现
ALL 的表观遗传疗法。这些实验将共同揭示表观遗传编程的作用
用于正常受试者和血癌患者的免疫细胞特征的癌症治疗应用。
项目成果
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