Dys-regulation of the MnSOD-Ac-ROS-HIF2a axis promotes IR / Cisplatin resistance phenotype
MnSOD-Ac-ROS-HIF2a 轴的失调促进 IR/顺铂耐药表型
基本信息
- 批准号:10024964
- 负责人:
- 金额:$ 7.28万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2017
- 资助国家:美国
- 起止时间:2017-04-01 至 2022-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AcetylationAffectAgarAllograftingBiological MarkersBiologyBreast Cancer CellCellsCellular Metabolic ProcessChemical ExposureChemicalsCisplatinComplexDataDeacetylationDrug Metabolic DetoxicationEnzymesEquilibriumEstrogen receptor positiveEventExhibitsGeneticGenomic InstabilityGrowthIn VitroIonizing radiationLaboratoriesLysineMalignant NeoplasmsMediatingMetabolicMetabolismMitochondriaModelingModificationMusNatureOncogenicPeroxidasesPhenotypePhysiologicalPropertyPublicationsRadiation exposureReactive Oxygen SpeciesRecurrenceResistanceRoleSOD2 geneSignal TransductionSiteSubgroupSuperoxidesTamoxifenTherapeuticTumor Suppressor ProteinsTumor stageWorkXenograft ModelXenograft procedurebasebreast malignanciesdensityhigh riskin vivoknock-downmimeticsmitochondrial metabolismmutantneoplastic cellnew therapeutic targetnoveloverexpressionpreventradioresistantstem cellsstem-like cellstemnesstherapy resistanttissue/cell culturetumortumor initiationtumorigenesistumorigenic
项目摘要
Summary – The dysregulation of mitochondrial networks responsible for maintaining normal
metabolism is an established hallmark of cancer and an early event in tumorigenesis. The disruption
of cell metabolism leads to accumulation of reactive oxygen species (ROS) and triggers maladaptive
signaling that disrupts metabolic balance, which can establish a tumorigenic and/or therapy resistant
phenotype. In this regard, a subgroup of estrogen receptor-positive (ER+) breast malignancies,
which exhibit increased ROS levels and a high risk of recurrence due to tamoxifen resistance
(TamR), has been identified. We recently identified a novel mitochondrial signaling axis centered on
manganese superoxide dismutase (MnSOD) which, when the acetylation (Ac) status of lysine 68
(K68-Ac) is altered, disrupts cell metabolism, leading to aberrant ROS levels (Zhu, Nature Commun.,
2019). In addition, breast cancer cells expressing a MnSOD-K68-Ac mimic mutant (MnSODK68Q)
exhibited increased HIF2α (known to promote stemness-like properties), increased SOX2 and Oct4
(two established stem cell biomarkers), and displayed increased oncogenicity and TamR - implying
that disruption of cell metabolism reprograms tumors to exhibit a stemness-like phenotype. Based
on our new data, our recent publication (Zhu et al, Nature Commun. 2019), and work by others, it is
hypothesized that dysregulated MnSOD biology, due to aberrant/increased MnSOD-K68-Ac levels,
disrupts normal cellular and mitochondrial metabolism. This initiates metabolic reprogramming, via
increased levels of HIF2α, leading to a cell stemness-mediated tumor-permissive and/or TamR
phenotype.Thus, we seek to further explore how MnSOD-K68-Ac disrupts cell metabolism and
promotes a stemness-like phenotype, leading to oncogenicity and/or TamR. Finally, will GC4419
exposure, a chemical SOD detoxification mimic, reverse the oncogenic and/or TamR phenotypes?
摘要 – 负责维持正常的线粒体网络失调
代谢是癌症的既定标志,也是肿瘤发生的早期事件。
细胞代谢的紊乱导致活性氧(ROS)的积累并引发适应不良
破坏代谢平衡的信号传导,这可能会产生致瘤和/或治疗耐药性
在这方面,雌激素受体阳性(ER+)乳腺恶性肿瘤的一个亚组,
由于他莫昔芬耐药,ROS 水平升高且复发风险较高
(TamR),我们最近发现了一种以线粒体为中心的新型线粒体信号轴。
锰超氧化物歧化酶 (MnSOD),当赖氨酸 68 乙酰化 (Ac) 状态时
(K68-Ac) 发生改变,破坏细胞代谢,导致 ROS 水平异常(Zhu,Nature Commun.,
2019)此外,乳腺癌细胞表达 MnSOD-K68-Ac 模拟突变体(MnSODK68Q)。
证明 HIF2α 增加(已知可促进干性样特性)、SOX2 和 Oct4 增加
(两个已建立的干细胞生物标志物),并显示出增加的致癌性和 TamR - 意味着
细胞代谢的破坏会重新编程肿瘤以表现出基于干性的表型。
根据我们的新数据、我们最近发表的文章(Zhu et al, Nature Commun. 2019)以及其他人的工作,
由于 MnSOD-K68-Ac 水平异常/增加,维持了 MnSOD 生物学失调,
破坏正常的细胞和线粒体代谢,从而启动代谢重编程。
HIF2α 水平增加,导致细胞干性介导的肿瘤许可和/或 TamR
因此,我们寻求进一步探索 MnSOD-K68-Ac 如何破坏细胞代谢和
促进干性样表型,导致致癌性和/或 TamR 最后,将 GC4419。
暴露,一种化学 SOD 解毒模拟物,可以逆转致癌和/或 TamR 表型吗?
项目成果
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