New approaches for understanding lipid movement in health and disease

了解健康和疾病中脂质运动的新方法

基本信息

  • 批准号:
    10397409
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 232.58万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-05-01 至 2024-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PPG Title: New Approaches for Understanding Lipid Movement in Health and Disease SUMMARY/ABSTRACT Our Program Project Grant (PPG) focuses on lipid metabolism and transport, with the goal of defining mechanisms for metabolic and cardiovascular disease. Our PPG team has made seminal discoveries in lipid metabolism and transport. We discovered an endothelial cell protein, GPIHBP1, that transports lipoprotein lipase (LPL) to the capillary lumen and stabilizes the structure of LPL. Recently, we defined the structure of the GPIHBP1–LPL complex, providing fresh insights into mutations causing hypertriglyceridemia and opening the door to understanding mechanisms that regulate intravascular lipolysis. In the realm of cholesterol metabolism, our PPG discovered that macrophages release, by plasma membrane (PM) budding, particles that are enriched in cholesterol. Our PPG uncovered a link between inflammatory signaling and cholesterol metabolism in macrophages, and we identified a new protein, Aster-B, that is critical for cholesterol movement between the PM and the endoplasmic reticulum (ER). A deficiency of Aster-B impairs cholesterol movement to the ER, causing a striking upregulation of lipid biosynthetic genes. These discoveries, all relevant to the pathogenesis of atherosclerosis, were utterly dependent on collaborations between our PPG leaders and the advanced molecular, biochemical, and imaging capabilities in their laboratories. As we look to the future, we will dig deeper into the molecules and mechanisms that we have uncovered. In project 1, Drs. Young and his PPG colleagues will use biochemical and biophysical tools to elucidate the functions of the LPL–GPIHBP1 complex, including the role of GPIHBP1’s acidic domain in stabilizing LPL activity and capturing LPL within the subendothelial spaces. They will also study, with electron microscopy and NanoSIMS imaging, the budding of cholesterol-rich particles from the macrophage PM. They will define the composition of the particles and explore their relevance to reverse cholesterol transport. In project 2, Dr. Bensinger and coworkers will determine how inflammatory signals modulate the lipidome of macrophages. They will also define mechanisms by which alterations in cholesterol homeostasis affect STING signaling and the impact of the STING pathway on dyslipidemia, inflammation, and atherogenesis. In Project 3, Dr. Tontonoz and his PPG coworkers will explore the role of Aster-B in cholesterol transport, efflux, and esterification and elucidate the function of Aster-B in sterol transport in vivo. They will also assess the contribution of the “macrophage Aster pathway” to atherosclerosis and screen for additional proteins required for the nonvesicular transport of cholesterol within cells. The three component projects will be supported by a single scientific core, led by Dr. Loren Fong and colleagues. They will produce recombinant proteins, provide advanced microscopy services, including NanoSIMS imaging of lipids. They will also work with Dr. Keriann Backus to provide chemical proteomics for investigating lipid metabolism. Our PPG is confident in success because we have exciting hypotheses and we work as a team at both scientific and technical levels.
PPG 标题:了解健康和疾病中脂质运动的新方法 摘要/摘要 我们的计划项目拨款 (PPG) 重点关注脂质代谢和运输,目标是定义 我们的 PPG 团队在脂质方面取得了开创性的发现。 我们发现了一种内皮细胞蛋白 GPIHBP1,它可以转运脂蛋白脂肪酶。 (LPL) 到毛细血管腔并稳定 LPL 的结构最近,我们定义了 LPL 的结构。 GPIHBP1-LPL 复合物,为导致高甘油三酯血症的突变提供了新的见解,并打开了 了解调节胆固醇代谢领域的血管内脂肪分解机制的大门。 我们的 PPG 发现巨噬细胞通过质膜 (PM) 出芽释放出富集的颗粒 我们的 PPG 发现了炎症信号传导与胆固醇代谢之间的联系。 巨噬细胞,我们发现了一种新的蛋白质 Aster-B,它对于 PM 之间的胆固醇运动至关重要 内质网 (ER) 缺乏 Aster-B 会损害胆固醇向 ER 的移动,从而导致 这些发现都与脂质生物合成基因的显着上调有关。 动脉粥样硬化,绝对依赖于我们的 PPG 领导者与先进技术之间的合作 展望未来,我们将深入挖掘他们实验室的分子、生化和成像能力。 在项目 1 中,Young 博士和他的 PPG 同事深入研究了我们发现的分子和机制。 将使用生化和生物物理工具来阐明 LPL-GPIHBP1 复合物的功能,包括 GPIHBP1 的酸性结构域在内皮下空间内稳定 LPL 活性和捕获 LPL 中的作用。 他们还将利用电子显微镜和 NanoSIMS 成像研究富含胆固醇的颗粒的萌芽 他们将定义颗粒的组成并探索它们与逆转的相关性。 在项目 2 中,Bensinger 博士和同事将确定炎症信号如何传递。 他们还将定义胆固醇改变的机制。 稳态影响 STING 信号传导以及 STING 通路对血脂异常、炎症和疾病的影响 在项目 3 中,Tontonoz 博士和他的 PPG 同事将探索 Aster-B 在胆固醇中的作用。 他们还将研究 Aster-B 在体内甾醇转运中的转运、流出和酯化作用,并阐明其功能。 评估“巨噬细胞 Aster 通路”对动脉粥样硬化的贡献并筛选其他蛋白质 细胞内胆固醇非囊泡运输所需的三个组成项目将得到支持。 由 Loren Fong 博士及其同事领导的单一科学核心他们将生产重组蛋白,提供。 先进的显微镜服务,包括脂质的 NanoSIMS 成像 他们还将与 Keriann 博士合作。 Backus 将为研究脂质代谢提供化学蛋白质组学,我们的 PPG 有信心取得成功。 因为我们有令人兴奋的假设,并且我们在科学和技术层面上作为一个团队工作。

项目成果

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