Neuroinflammation during cerebral Toxoplasma gondii infection

脑弓形虫感染期间的神经炎症

基本信息

项目摘要

PROJECT SUMMARY Toxoplasma gondii is an intracellular parasite that infects one-third of humans worldwide and can cause fatal disease during co-infection of HIV/AIDS patients. The parasites establish a long-term brain infection, and reactivation of the infection causes Toxoplasmic encephalitis in immune-compromised HIV/AIDS patients. T. gondii is among the most common opportunistic parasitic infections in AIDS patients and is the leading cause of focal CNS infection complicating AIDS. Although T cells are essential for protective immunity against T. gondii, recent evidence indicates that myeloid cells, including monocytes, also play a key role in host defense. The trafficking of inflammatory monocytes from the blood to the CNS during chronic T. gondii infection is critical for host protection against cerebral toxoplasmosis. Despite the important role of monocytes in CNS immunity against T. gondii infection, remarkably little is known about the chemokines that drive monocyte infiltration to the brain or the outcome of the neuroinflammatory response mediated by monocytes in the brain. We recently performed a brain-wide imaging and neuroanatomical analysis of T. gondii infection in mice, which revealed that inflammatory monocytes infiltrate the brain in a highly regionalized manner and preferentially localize to the olfactory tubercle, a multisensory brain region involved in odor-guided behavior, social and reward cognition, and behavioral flexibility. The objective of this proposal is to determine the molecular cues that drive neuroinflammation during T. gondii infection and to define the outcome of this response on the parasites and brain-resident cells. A model of chronic and reactivated T. gondii infection in mice will be used. In this model, chronically-infected mice are subject to immune suppression to induce parasite reactivation, thereby modeling the immune compromise of HIV/AIDS patients. In Aim 1, we will localize inflammatory monocytes and T. gondii in the brains of mice during chronic and reactivated T. gondii infection by performing light sheet microscopy on optically transparent, intact brains from infected transgenic mice. We will also evaluate a role for astrocyte CCL2 in inflammatory monocyte infiltration of the CNS and in parasite control by using mice deficient in astrocyte production of CCL2. In Aim 2, we will define the outcome of the focal neuroinflammatory response on the parasites and on brain-resident cells during T. gondii infection. We will investigate microglia and astrocyte activation, the levels of antimicrobial iNOS and IRG proteins, and parasite burden in brain regions with high and low monocyte infiltration. We will also conduct an unbiased RNA-Seq analysis comparing brain regions with high and low levels of infiltrating monocytes to determine the effects of neuroinflammation on the transcriptional landscape during infection. This research is significant because focal neuroinflammation may underlie a variety of CNS pathologies, including HIV encephalopathies. An understanding of how neuroinflammation is regulated will inform our basic understanding of the effects of neuroinflammation on CNS biology in the context of immune deficiency associated with HIV/AIDS.
项目概要 弓形虫是一种细胞内寄生虫,可感染全世界三分之一的人类,并可导致致命 HIV/AIDS 患者合并感染期间发生的疾病。寄生虫会造成长期的脑部感染,并且 感染的重新激活会导致免疫功能低下的艾滋病毒/艾滋病患者出现弓形虫脑炎。 T。 弓形虫是艾滋病患者最常见的机会性寄生虫感染之一,也是导致艾滋病的主要原因 局灶性中枢神经系统感染并发艾滋病。尽管 T 细胞对于 T 细胞的保护性免疫至关重要。 对于弓形虫,最近的证据表明,包括单核细胞在内的骨髓细胞在宿主防御中也发挥着关键作用。 慢性弓形虫感染期间,炎症单核细胞从血液运输至中枢神经系统的过程是 对于宿主预防脑弓形体病至关重要。尽管单核细胞在中枢神经系统中发挥着重要作用 对弓形虫感染的免疫力,但对驱动单核细胞的趋化因子知之甚少 浸润到大脑或由大脑中的单核细胞介导的神经炎症反应的结果。 我们最近对小鼠的弓形虫感染进行了全脑成像和神经解剖学分析, 结果表明,炎症单核细胞以高度区域化的方式浸润大脑, 优先定位于嗅结节,这是一个涉及气味引导行为的多感觉大脑区域, 社会和奖励认知以及行为灵活性。该提案的目的是确定 弓形虫感染期间驱动神经炎症的分子线索并确定其结果 对寄生虫和大脑驻留细胞的反应。慢性和重新激活的弓形虫感染模型 将使用老鼠。在该模型中,慢性感染的小鼠受到免疫抑制以诱导 寄生虫重新激活,从而模拟艾滋病毒/艾滋病患者的免疫损害。在目标 1 中,我们将 在慢性和重新激活弓形虫期间,将炎症单核细胞和弓形虫定位在小鼠大脑中 通过对受感染转基因的光学透明、完整的大脑进行光片显微镜检查来检测感染 老鼠。我们还将评估星形胶质细胞 CCL2 在中枢神经系统炎症单核细胞浸润和 通过使用星形胶质细胞产生 CCL2 缺陷的小鼠来控制寄生虫。在目标 2 中,我们将定义结果 弓形虫感染期间寄生虫和大脑驻留细胞的局灶性神经炎症反应。 我们将研究小胶质细胞和星形胶质细胞的激活、抗菌 iNOS 和 IRG 蛋白的水平,以及 单核细胞浸润高和低的大脑区域的寄生虫负担。我们也将进行公正的 RNA-Seq 分析比较具有高和低水平浸润单核细胞的大脑区域,以确定 感染期间神经炎症对转录景观的影响。这项研究意义重大 因为局灶性神经炎症可能是多种中枢神经系统病变的基础,包括艾滋病毒脑病。 了解神经炎症如何调节将有助于我们对神经炎症的影响有基本的了解 与艾滋病毒/艾滋病相关的免疫缺陷背景下中枢神经系统生物学的神经炎症。

项目成果

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