Dissecting eIF4E dependent mRNA export

剖析 eIF4E 依赖的 mRNA 输出

基本信息

  • 批准号:
    7883957
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 20.17万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1999
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1999-04-01 至 2015-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The eukaryotic translation initiation factor eIF4E is elevated in about 30% of cancers. eIF4E promotes proliferation and survival by the coordinated upregulation of the expression of genes involved in these pathways. eIF4E functions in both the nucleus and cytoplasm. In the cytoplasm, it binds the 7-methyl guanosine (m7G) cap found on the 5' end of mRNAs thereby allowing translation initiation. Importantly, up to 68% of eIF4E is found in the nucleus, where it promotes mRNA export of a subset of transcripts coding for proteins involved in survival and proliferation. This mRNA export activity contributes substantially to its oncogenicity. eIF4E must bind the m7G cap to act in translation, export and transformation. We found that inhibition of eIF4E function by introduction of a physical mimic of the m7G cap, ribavirin, leads to inhibition of eIF4E's survival and proliferative activities, and is associated with clinical benefit in leukemia patients. Although eIF4E's role in translation is well understood, its molecular role in mRNA export is not. Our studies revealed that eIF4E dependent mRNA export is distinct from bulk mRNA export, being CRM1 dependent. We will examine the extent to which eIF4E dependent mRNA export uses the CRM1 export machinery. Further, we identified a 50-nucleotide element in the untranslated region of target mRNAs referred to as an eIF4E sensitivity element (4E-SE). The 4E-SE imparts sensitivity to eIF4E (allowing preferential export). In subsequent studies we identified a factor, the leucine-rich pentatricopeptide repeat protein LRP, which directly binds the 4E-SE element. We will examine the role LRP plays in this export process. Finally, we will examine the impact on eIF4E activity of a novel partner, the inhibitor of invasion protein IIp45. IIp45 appears to impair eIF4E function in a new manner. We propose three specific aims to investigate these possibilities: 1. Determine the molecular mechanism of eIF4E dependent mRNA export, 2. Define the role that LRP plays in this pathway and 3. Examine novel modes of control of eIF4E by the IIp45 protein. We believe that elucidation of the molecular underpinnings of eIF4E dependent mRNA export will yield new insights into the mechanics of eIF4E-mediated transformation. Further, these findings could provide the basis for novel therapeutic strategies for cancers characterized by dysregulated eIF4E. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: The eukaryotic translation initiation factor eIF4E is dysregulated in many human cancers including cancers of the breast, head & neck, colon, prostate and blood. Our project is designed to understand the mechanisms and therapeutic implications of this dysregulation.
描述(由申请人提供):真核翻译起始因子 eIF4E 在约 30% 的癌症中升高。 eIF4E 通过协调上调参与这些途径的基因的表达来促进增殖和存活。 eIF4E 在细胞核和细胞质中发挥作用。在细胞质中,它结合 mRNA 5' 端的 7-甲基鸟苷 (m7G) 帽,从而允许翻译起始。重要的是,高达 68% 的 eIF4E 存在于细胞核中,它促进编码参与生存和增殖的蛋白质的转录本子集的 mRNA 输出。这种 mRNA 输出活性对其致癌性有很大贡献。 eIF4E 必须绑定 m7G 帽才能进行翻译、导出和转换。我们发现,通过引入 m7G 帽的物理模拟物利巴韦林来抑制 eIF4E 功能,可抑制 eIF4E 的存活和增殖活性,并且与白血病患者的临床获益相关。尽管 eIF4E 在翻译中的作用已广为人知,但其在 mRNA 输出中的分子作用尚不清楚。我们的研究表明,eIF4E 依赖性 mRNA 输出与批量 mRNA 输出不同,它依赖于 CRM1。我们将检查 eIF4E 依赖性 mRNA 输出使用 CRM1 输出机制的程度。此外,我们在目标 mRNA 的非翻译区域中鉴定了一个 50 个核苷酸的元件,称为 eIF4E 敏感性元件 (4E-SE)。 4E-SE 赋予 eIF4E 敏感性(允许优先导出)。在随后的研究中,我们确定了一个因子,即富含亮氨酸的五肽重复蛋白LRP,它直接结合4E-SE元件。我们将研究 LRP 在此导出过程中所扮演的角色。最后,我们将检查新伙伴(入侵蛋白 IIp45 的抑制剂)对 eIF4E 活性的影响。 IIp45 似乎以一种新的方式损害 eIF4E 功能。我们提出了三个具体目标来研究这些可能性:1. 确定 eIF4E 依赖性 mRNA 输出的分子机制,2. 定义 LRP 在该途径中发挥的作用,3. 检查 IIp45 蛋白控制 eIF4E 的新模式。我们相信,阐明 eIF4E 依赖性 mRNA 输出的分子基础将为 eIF4E 介导的转化机制带来新的见解。此外,这些发现可以为以 eIF4E 失调为特征的癌症的新治疗策略提供基础。 公共健康相关性:真核翻译起始因子 eIF4E 在许多人类癌症中失调,包括乳腺癌、头颈癌、结肠癌、前列腺癌和血液癌。我们的项目旨在了解这种失调的机制和治疗意义。

项目成果

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