INNATE AND ADAPTIVE MICROBIAL IMMUNITY IN IBD

IBD 的先天性和适应性微生物免疫

基本信息

  • 批准号:
    7502430
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 20.85万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2005-08-10 至 2010-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The inflammatory bowel diseases (IBD) remain complex disorders, but over the past decade experimental models of IBD have advanced our understanding of some of the cellular and molecular mechanisms important in their pathogenesis. These models have shown that CD4 T cells are the effector cells mediating disease in most instances, that the enteric bacterial flora drives this pathogenic response, and that the innate immune system (epithelium, dendritic cells, macrophages) is a critical link between these two elements. Thus, the interaction of the innate and adaptive immune response with the microbiota and their products is the major focus of this Program Project. We have assembled novel tools, technologies, and reagents from microbial, mouse, and human sources that make possible substantive questions to be addressed and interesting hypotheses to be answered. Among these resources is a panel of immunodominant microbial antigens, particularly bacterial flagellins, which have been shown to stimulate immune responses in multiple mouse models and in a subset of patients with Crohn's disease. The Program Project will be directed by Dr. Charles Elson and will consist of four projects and two cores. Project 1, headed by Dr. Charles Elson, will use flagellins as probes of the innate and adaptive immune response to the microbiota in C3H and B6 mice, will define for the first time whether epitope spreading of the immune response to microbial antigens occurs in IBD and is related to its progression, and will define where and how pathogenic T cells are sensitized in colitic mice. Project 2, headed by Dr. Robin Lorenz, will use the mdrla knockout model to define how the host epithelium and other innate immune cells detect and respond to the microbiota. Project 3 will be headed by Dr. Casey Weaver and will use novel transgenic cytokine reporter mouse lines to study the adaptive T cell response to the microbiota and particularly the roles IL-23 versus IL-12, and IL-17 versus IFNy play in establishing the balance between pathogenic and regulatory T cell responses. Project 4, led by Dr. Stephan Targan, is located at Cedars-Sinai Medical Center in Los Angeles, CA. This project will utilize a large panel of patient materials to define the innate and adaptive immune response in patients with Crohn's disease who are reactive to CBirl flagellin, as well as their clinical phenotypes and genotypes, to test the hypothesis that these patients represent a distinct patient subset. These projects are supported by an Administrative Core and an Animal Model Core at U.A.B. This supplemental application is for funds to continue the translational studies represented in Project 4 in years 4 and 5. The continuation of these studies in humans is critical to the long-term goal of increasing our understanding of the fundamental mechanisms of IBD in order to develop better diagnostic and therapeutic strategies for patients.
描述(由申请人提供): 炎症性肠病 (IBD) 仍然是复杂的疾病,但在过去十年中,IBD 的实验模型增进了我们对其发病机制中一些重要的细胞和分子机制的理解。这些模型表明,在大多数情况下,CD4 T 细胞是介导疾病的效应细胞,肠道菌群驱动这种致病反应,而先天免疫系统(上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞)是这两个元素之间的关键联系。因此,先天性和适应性免疫反应与微生物群及其产物的相互作用是该计划项目的主要焦点。我们从微生物、小鼠和人类来源组装了新颖的工具、技术和试剂,使有待解决的实质性问题和有待回答的有趣假设成为可能。这些资源中有一组免疫显性微生物抗原,特别是细菌鞭毛蛋白,已被证明可以刺激多种小鼠模型和部分克罗恩病患者的免疫反应。该计划项目将由 Charles Elson 博士指导,由四个项目和两个核心组成。由 Charles Elson 博士领导的项目 1 将使用鞭毛蛋白作为 C3H 和 B6 小鼠对微生物群的先天性和适应性免疫反应的探针,将首次确定 IBD 中是否发生对微生物抗原的免疫反应的表位扩散并与其进展相关,并将确定致病性 T 细胞在结肠炎小鼠中的致敏部位和方式。由 Robin Lorenz 博士领导的项目 2 将使用 mdrla 敲除模型来定义宿主上皮和其他先天免疫细胞如何检测微生物群并对其做出反应。项目 3 将由 Casey Weaver 博士领导,将使用新型转基因细胞因子报告小鼠系来研究适应性 T 细胞对微生物群的反应,特别是 IL-23 与 IL-12 以及 IL-17 与 IFNy 在建立致病性和调节性 T 细胞反应之间的平衡。项目 4 由 Stephan Targan 博士领导,位于加利福尼亚州洛杉矶的 Cedars-Sinai 医疗中心。该项目将利用大量患者材料来定义对 CB​​irl 鞭毛蛋白有反应的克罗恩病患者的先天性和适应性免疫反应,以及他们的临床表型和基因型,以检验这些患者代表独特患者的假设子集。这些项目得到 U.A.B. 行政核心和动物模型核心的支持。该补充申请旨在提供资金,以在第 4 年和第 5 年继续进行项目 4 中的转化研究。这些人类研究的继续对于增加我们对 IBD 基本机制的了解以开发 IBD 的长期目标至关重要。为患者提供更好的诊断和治疗策略。

项目成果

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