NIMBLE CHEMISTRY TO MATCH HIV PROTEASE EVOLUTION
灵活的化学方法可匹配 HIV 蛋白酶的进化
基本信息
- 批准号:7434205
- 负责人:
- 金额:$ 32.22万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2008
- 资助国家:美国
- 起止时间:2008-02-18 至 2012-11-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Active SitesAlkynesAllosteric SiteAmino AcidsAreaAzidesBackBindingBinding SitesChemicalsChemistryCleaved cellCombinatorial SynthesisComplementDataDevelopmentDiseaseDrug resistanceElementsEndopeptidasesEvolutionFacility Construction Funding CategoryGaggingGoalsHIVHIV ProteaseHIV Protease InhibitorsIn SituInvestigationLaboratoriesLengthLibrariesLiteratureMethodsMolecularNatureOligopeptidesPeptide HydrolasesPeptidesPhage DisplayPharmaceutical PreparationsPlayPolyproteinsProcessProtease InhibitorProteinsRateReactionReportingResistanceRoleScreening procedureServicesSiteStructureSurfaceSystemTechniquesTestingTherapeuticTranslatingViralVirusbasechemical propertychemical synthesiscombinatorialcycloadditiondesigndesirefamily structurefeedingfunctional groupinhibitor/antagonistmembermutantpol genesprogramsresistance mechanismsmall molecule
项目摘要
Small-molecule inhibitors of HIV protease (HIV Pr) have played a central role in both the treatment of the
disease and in the evolution of the virus to achieve drug resistance. The moving nature of the target requires
greater understanding of the ways in which resistance is achieved, as well as the ability to respond to such
changes by creating new drugs to overcome the resistance mechanisms.
We propose a program of chemical synthesis and analysis that services both directions of information flow,
translating predictions of the structural details of resistance into molecules with which to challenge the
evolving system, and allowing the evolving protein to produce molecular inhibitors that tell us where it has
gone. First, we will prepare new libraries of candidate HIV Pr inhibitors using fragments either predicted or
shown to bind at particular sites of the target. These fragment structures will come from other laboratories in
the program consortium and from our own efforts to identify binding elements from peptide-based libraries.
The resulting inhibitors will be tested by other members of the program, and the results fed back into the
continuing loop of design and synthesis.
In addition to this more traditional combinatorial approach, we will also allow wild-type and mutant forms of
HIV Pr to assemble their own inhibitors from carefully chosen building blocks in a technique we call "click
chemistry in situ." The method relies on the unique chemical properties of the azide and alkyne groups used
to make the connections between blocks, and we have previously been successful in uncovering new
protease active site inhibitors in this manner.
Lastly, we will attempt to open up a connected area of investigation by making and screening candidates for
binding to the polyprotein cleavage sites that are the substrates for HIV Pr. Recent reports in the literature
suggest that this may represent an effective therapeutic approach, and it has fundamental relevance to our
attempts to understand the development of drug resistance.
HIV 蛋白酶(HIV Pr)的小分子抑制剂在治疗艾滋病毒和艾滋病毒方面发挥了核心作用。
疾病并在病毒的进化中实现耐药性。目标的移动性质要求
更好地了解实现阻力的方式以及应对此类阻力的能力
通过创造新药来克服耐药机制来改变。
我们提出了一个化学合成和分析计划,为信息流的两个方向提供服务,
将耐药性结构细节的预测转化为挑战耐药性的分子
进化的系统,并允许进化的蛋白质产生分子抑制剂,告诉我们它在哪里
走了。首先,我们将使用预测或预测的片段来准备新的候选 HIV Pr 抑制剂文库。
显示结合在目标的特定位点。这些片段结构将来自其他实验室
程序联盟以及我们自己从基于肽的文库中识别结合元件的努力。
由此产生的抑制剂将由该计划的其他成员进行测试,并将结果反馈到
设计和综合的持续循环。
除了这种更传统的组合方法之外,我们还将允许野生型和突变型
HIV Pr 用一种我们称之为“点击”的技术,从精心挑选的构建模块中组装自己的抑制剂
原位化学。”该方法依赖于所使用的叠氮基和炔基的独特化学性质
建立区块之间的联系,我们之前已经成功地发现了新的
蛋白酶活性位点抑制剂以这种方式。
最后,我们将尝试通过制定和筛选候选人来开辟一个相关的调查领域。
与作为 HIV Pr 底物的多蛋白切割位点结合。最近的文献报道
表明这可能代表一种有效的治疗方法,并且它与我们的根本相关
试图了解耐药性的发展。
项目成果
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