Mechanisms of microenvironment mediated resistance to cancer cell surface targeted therapeutics

微环境介导的癌细胞表面靶向治疗耐药机制

基本信息

  • 批准号:
    10707411
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 77.75万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-09-15 至 2025-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary: Rates of FDA approval for oncology drugs in clinical trials are low and often clinical trial failures are driven by pre-screening of therapies in models that cannot adequately replicate patient physiology. The tumor microenvironment (TME) is highly complex consisting of multiple cell types including stromal cells, immune cells and vasculature. The interplay between tumor cells and neighboring cells in the TME results in environmental changes that can support tumor growth, vascularization and metastasis and, thus, plays an important role in prognosis and treatment efficacy (e.g. by modulating resistance). It is important for clinical prescreening models to include the TME to assess how treatment efficacy can be impacted by this multicellular crosstalk. For men with advanced castrate resistant prostate cancer (CRPC) that have progressed to metastasis, the disease is invariably lethal as current therapies are not curative. 90% of these patients have developed bone metastases but the bone microenvironment has been historically difficult to model in animal models or traditional co-culture. Therefore, in vitro models of the bone marrow TME are urgently needed to improve pre-screening of novel therapeutics, improve clinical trial design, outcomes and expedite much needed treatments to the clinic. Here we propose to create a tissue chip model of the bone marrow microenvironment for testing metastatic CRPC therapeutics. Patient-derived prostate tumor spheroids model the solid tumor embedded in a collagen hydrogel surrounded by multiple resident bone marrow stromal cells derived from bone marrow aspirates, immune cells and iPSC endothelial cell vasculature. Cell-surface targeted therapies, such as IMMU-132 have great potential for treatment of metastatic cancers. IMMU-132 is an antibody drug conjugate, with an antibody against Trop 2, a receptor expressed on tumor cells, coupled to the drug SN-38. SN-38 is a topoisomerase inhibitor that induced apoptosis in rapidly proliferating cells. We have access to samples and data from a Phase II trial of IMMU-132 in metastatic CRPC which will allow us to validate our bone marrow tissue chip model. In the UG3 phase, we will optimize our bone marrow tissue chip model and demonstrate that normal and disease chip environments replicate the in vivo physiology. We will also validate the chip for measuring responses to cell surface targeted therapies. In the UH3, we will use clinical trial data to build tissue chips that represent patients who respond and do not respond to IMMU-132 and validate these models. These chips will be used to determine mechanisms of TME-induced treatment resistance and identify signatures of response for use in stratifying patients for more efficient clinical trials. The chips can also be used to screen multiple different cell-surface targeted therapies helping direct therapy choice in future trials. The bone marrow tissue chips can be easily adapted for any cancer type that has bone metastases and can measure a range of cell surface targeted therapies. These chips have the potential to be a powerful tool for improving clinical trial success rates in therapies for metastatic cancer.
项目概要:肿瘤药物临床试验FDA批准率低且临床试验频繁 失败的原因是在模型中预先筛选的疗法无法充分复制患者的生理机能。 肿瘤微环境(TME)非常复杂,由多种细胞类型组成,包括基质细胞、 免疫细胞和脉管系统。 TME 中肿瘤细胞和邻近细胞之间的相互作用导致 环境变化可以支持肿瘤生长、血管化和转移,从而发挥重要作用 在预后和治疗效果中发挥重要作用(例如通过调节耐药性)。对临床很重要 预筛选模型包括 TME,以评估这种多细胞对治疗效果的影响 相声。对于患有晚期去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 并已进展为 如果发生转移,这种疾病总是致命的,因为目前的治疗方法无法治愈。这些患者中90%有 已发生骨转移,但骨微环境历来难以在动物中建模 模式或传统的共文化。因此,迫切需要骨髓TME的体外模型 改进新疗法的预筛选,改进临床试验设计、结果并加快进程 需要到诊所治疗。在这里我们建议创建骨髓的组织芯片模型 用于测试转移性 CRPC 疗法的微环境。患者来源的前列腺肿瘤球体模型 嵌入胶原水凝胶中的实体瘤,周围有多个驻留骨髓基质细胞 源自骨髓抽吸物、免疫细胞和 iPSC 内皮细胞脉管系统。细胞表面靶向 IMMU-132 等疗法在治疗转移性癌症方面具有巨大潜力。 IMMU-132 是一个 抗体药物偶联物,含有针对 Trop 2(肿瘤细胞上表达的受体)的抗体,偶联到 药物SN-38。 SN-38 是一种拓扑异构酶抑制剂,可诱导快速增殖的细胞凋亡。我们有 获取 IMMU-132 在转移性 CRPC 中的 II 期试验的样本和数据,这将使我们能够 验证我们的骨髓组织芯片模型。在UG3阶段,我们将优化我们的骨髓组织芯片 模型并证明正常和疾病芯片环境复制了体内生理学。我们将 还验证了用于测量细胞表面靶向治疗反应的芯片。在UH3中,我们将使用 用于构建代表对 IMMU-132 有反应和无反应的患者的组织芯片的临床试验数据 并验证这些模型。这些芯片将用于确定 TME 诱导治疗的机制 耐药性并确定反应特征,用于对患者进行分层,以实现更有效的临床试验。这 芯片还可用于筛选多种不同的细胞表面靶向疗法,帮助指导治疗选择 在未来的试验中。骨髓组织芯片可以轻松适应任何有骨的癌症类型 转移并可以测量一系列细胞表面靶向治疗。这些芯片有潜力成为 提高转移性​​癌症治疗临床试验成功率的强大工具。

项目成果

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