Optimizing Mixed-Chimerism for Heart Transplantation in Non-Human Primates

优化非人类灵长类心脏移植的混合嵌合体

基本信息

  • 批准号:
    7736767
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 73.69万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-09-01 至 2011-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The objective of this two-year project is to improve the outcome following heart transplantation by clarifying the mechanisms involved with the induction of donor-specific tolerance via the mixed chimerism approach. Tolerance of kidney allografts in non-human primates (NHPs) has already been achieved in our laboratories using a combination of non-myeloablative conditioning and donor bone marrow transplantation (DBMT) that results in transient mixed hematopoietic chimerism. Based upon these seminal observations, a similar protocol has been tested in human recipients of living related renal allografts and has proven successful. Dramatic as this achievement is, however, it utilizes a therapeutic protocol whose current success is limited to living donor transplantation (conditioning begins on day -6). There is an obvious need to build upon the impressive successes already achieved with living donor kidneys and optimize the mixed chimerism strategy so that it can be applied more widely to cadaveric donor organs like hearts. Recently, we have developed, in our NHP renal allograft model, a novel regimen, the "Delayed Tolerance" protocol which can extend the clinical applicability of the mixed chimerism approach. In this protocol, recipients initially undergo transplantation with conventional immunosuppression and then receive non-myeloablative conditioning and DBMT sometime later. The goal of this project is to develop the Delayed Tolerance regimen using new agents and novel strategies to induce tolerance of cardiac allografts. We will test the hypothesis that either enhancing peripheral mechanisms of tolerance by promoting Tregs or achieving more durable multilineage donor chimerism will result in long-term tolerance of cardiac allografts in NHPs. During the 2-year study we will specifically: (1) Develop a mixed chimerism protocol of Delayed Tolerance induction applicable to human heart transplant recipients, and, (2) Evaluate the role of Tregs in contributing to long-term tolerance of hearts despite the transience of the mixed chimerism induced by the Delayed Tolerance protocol. In fact, this approach could prove to be even more effective than our standard (non-delayed) protocol, since the tolerance conditioning regimen would be instituted in the absence of the proinflammatory cytokines that are invariably present during the peri-transplant period. The detailed mechanistic studies that will be performed and the analyses planned should provide relevant information for designing subsequent studies that will rationally extend the applicability of this recent clinical innovation to increasing numbers of transplant recipients.
这个为期两年的项目的目的是通过阐明与供体特异性耐受性诱导的机制,通过混合嵌合治疗方法来改善心脏移植后的结果。在我们的实验室中,已经实现了非甲状腺素调节和供体骨髓移植(DBMT)的肾脏同种异体移植物(NHP)的耐受性,从而导致短暂的混合混合造血嵌合体。基于这些开创性的观察,已经在人类相关的肾脏同种异体移植物的接受者中测试了类似的方案,并已证明是成功的。然而,由于这一成就的戏剧性是戏剧性的,它利用了一种治疗方案,其目前的成功仅限于活着的捐助者移植(调节始于第-6天)。显然需要建立在活着的捐助者肾脏已经取得的令人印象深刻的成功,并优化混合嵌合策略,以便将其更广泛地应用于Hearts(如心脏)。最近,我们在NHP肾脏同种异体移植模型中开发了一种新型方案,即“延迟耐受性”方案,可以扩展混合嵌合治疗方法的临床适用性。在此协议中,接受者最初通过常规的免疫抑制进行移植,然后在以后的某个时候接受非毛囊条件和DBMT。该项目的目的是使用新药物和新型策略来开发延迟的公差方案,以诱导心脏同种异体移植的耐受性。我们将检验以下假设:通过促进Tregs来增强公差的外围机制,或者实现更耐用的多层供体嵌合物将导致NHP中心脏同种异体移植物的长期耐受性。在为期两年的研究中,我们将具体专门: (1)制定了一种适用于人心脏移植受者的延迟耐受性诱导的混合嵌合方案,以及(2),尽管延迟耐受性方案引起的混合嵌合体发生了变化,但评估Tregs在对心脏长期耐受的作用中的作用。实际上,这种方法可能比我们的标准(未删除)方案更有效,因为在没有促炎性细胞因子的情况下,在移植期间总是存在的耐受性调节方案。将进行的详细机械研究和计划的分析应提供相关的信息,以设计随后的研究,以合理地将这一近期临床创新的适用性扩展到越来越多的移植受者。

项目成果

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