Mechanism and targeting of inflammasome activation in lung inflammation and injury
肺部炎症和损伤中炎症小体激活的机制和靶向
基本信息
- 批准号:10657193
- 负责人:
- 金额:$ 57.11万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2023
- 资助国家:美国
- 起止时间:2023-02-16 至 2028-01-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:Acute Lung InjuryApoptosisBacterial PneumoniaCASP1 geneCell DeathDataDiseaseDown-RegulationFoundationsGenetic TranscriptionIL18 geneImmune System DiseasesImmune systemIn VitroInfectionInflammasomeInflammatoryInflammatory ResponseInterleukin-1 betaInvestigationKnock-outLens developmentLightLungLymphangiogenesisLyticMacrophageMediatingMusNatural ImmunityPathogenesisPhagocytosisPlayProcessProductionProteinsPseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa infectionPulmonary InflammationRegulationReview LiteratureRoleSolidSystemTestingUbiquitinantimicrobialcomplement systemcytokinein vivoinsightknock-downlung injurymembermicrobialmulticatalytic endopeptidase complexnoveloverexpressionpharmacologicresponsesensortherapeutic targettherapeutically effectivetissue injurytranscription factor
项目摘要
The NLRP3 inflammasome is unique in that it requires a two-step activation process: the priming and the activating. The priming step involves the induction of NLRP3 and pro-IL-1β, whereas the activating step results in the full inflammasome activation triggered by a NLRP3 activator. Although the mechanism leading to the activation of the NLRP3 inflammasome has been increasingly clear, the regulation of this process remains poorly defined. Dysregulation of NLRP3 inflammasome has been frequently implicated in the bacterial pneumonia caused acute lung injury (ALI). MafB is a member of the large MAF transcription factor subfamily and has been implicated in immune disorders, which mainly concerns its role in macrophage apoptosis, phagocytosis and the complement system. In our preliminary studies, we made an unexpected discovery that uncovers a novel function of MafB in regulating the NLRP3 inflammasome activation. Our findings suggest that MafB is a new negative regulator of the NLRP3 inflammasome in vitro and in vivo. We hypothesize that LPS, and P. aeruginosa induced MafB downregulation is a crucial step for the NLRP3 inflammasome priming; MafB is a key player that regulates the NLRP3 inflammasome activation; MafB plays an important role in the pathogenesis of ALI; as well as targeting MafB is an effective therapeutics for ALI. We aim to comprehensively delineate the regulation of MafB expression at the transcriptional and post-translational levels during the NLRP3 inflammasome priming; to delineate the mechanism by which MafB inhibits the NLRP3 inflammasome activation; and to determine the role of MafB in LPS and P. aeruginosa induced acute lung injury (ALI).
NLRP3 炎症小体的独特之处在于它需要两步激活过程:启动和激活。启动步骤涉及 NLRP3 和 pro-IL-1β 的诱导,而激活步骤则导致由 NLRP3 和 pro-IL-1β 触发的完全炎症小体激活。 NLRP3 激活剂虽然导致 NLRP3 炎症小体激活的机制已越来越明确,但该过程的调节仍不清楚。 NLRP3 炎性体经常与引起急性肺损伤 (ALI) 的细菌性肺炎有关。 MafB 是大 MAF 转录因子亚家族的成员,与免疫疾病有关,主要涉及其在巨噬细胞凋亡、吞噬作用和补体中的作用。在我们的初步研究中,我们有了一个意想不到的发现,揭示了 MafB 在调节 NLRP3 炎症小体激活方面的新功能。我们发现,LPS 和铜绿假单胞菌诱导的 MafB 下调是 NLRP3 炎症小体启动的关键步骤;MafB 是调节 NLRP3 炎症小体激活的关键因素。 ALI 的发病机制;以及靶向 MafB 是 ALI 的有效治疗方法。 NLRP3 炎症小体启动期间转录和翻译后水平的 MafB 表达;描绘 MafB 抑制 NLRP3 炎症小体激活的机制;并确定 MafB 在 LPS 和铜绿假单胞菌诱导的急性肺损伤 (ALI) 中的作用。
项目成果
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