Defining kinase interaction pathways to enhance anti-cancer efficacy and minimize associated morbidities of kinase inhibitor drugs.

定义激酶相互作用途径,以增强抗癌功​​效并最大限度地减少激酶抑制剂药物的相关发病率。

基本信息

  • 批准号:
    10644554
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 12.25万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-08-01 至 2025-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY The decreased quality of life and increased morbidity due to oncological drugs such as Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) is a serious and growing general health problem. In particular, cardiovascular (CV) morbidities are a major detrimental factor affecting the survivorship of cancer patients. The primary roadblock to addressing the toxicity of TKIs is that they inhibit multiple kinases besides those necessary to achieve the anti-cancer effect, but the kinases responsible for CV toxicity are poorly defined. This K99/R00 project supports a productive physician-scientist to identify kinase interaction networks relevant to the anti-cancer and CV toxic effects of TKIs. Preliminary data builds on the candidate’s research leading to the development of analogues of the TKI ponatinib that have greatly reduced toxicity, which can additionally be used as probes of signaling in CV and tumor cells. These studies identified candidate kinases that, when inhibited, are detrimental to cardiomyocyte and endothelial cells, as well as candidate kinases that, when inhibited, elicit potentially protective effects against CV morbidities. By using pharmacological and genetic probes, the broad objectives of the project are 1) determine the comprehensive kinase signaling networks responsible for anti-cancer activity in Chronic Myeloid Leukemia (CML) and the kinases that evoke the CV toxicity in each of the two major CV lineages (cardiomyocytes and vascular endothelial cell) and 2) verify and characterize kinases that, when inhibited, prevent this toxicity. The mentored (K99) phase of the project will focus on elucidating the kinase networks responsible for the anti-cancer effect in CML carrying the drug resistant mutation T315I (K99-Aim1) and for CV toxicity (K99-Aim 1). The independent (R00) phase of the project will examine candidate protective kinases networks (involving inhibition of ROCK1, RAF1 and MAPK11) using xenograft models of CML-T315I treated with ponatinib (R00-Aim1A) and non-small cells lung cancer treated with osimertinib (R00-Aim1B). The proposed research and training plan will prepare the applicant to successfully transition to a productive independent academic career defining mechanisms relevant to the safety and efficacy of oncology drugs. The mentoring plan describes roles of the primary mentor, an Advisory Committee consisting of highly regarded senior PIs at multiple institutions who are experts in clinical and basic science aspects of oncology, drug development and cardio-oncology, and collaborators who are leaders in kinase network mapping, and bioinformatics. The training plan will expand the applicant’s skills in cutting edge technologies such as kinase mapping approaches, mass spectrometry and computational analysis of the high-throughput data, and leadership skills. The training will be a critical factor for R00 independent phase and beyond. Training will take place at Stanford University enabling her to become an independent academic PI and leader in the development of safer and more effective oncology drugs to improve survivorship and life-quality of cancer patients.
项目概要 酪氨酸激酶等肿瘤药物导致生活质量下降和发病率增加 抑制剂 (TKI) 是一个严重且日益严重的一般健康问题,尤其是心血管 (CV) 疾病。 是影响癌症患者生存的主要困扰因素,也是解决这一问题的主要障碍。 TKI 的毒性在于除了实现抗癌作用所必需的激酶外,它们还会抑制多种激酶, 但负责 CV 毒性的激酶尚不明确,该 K99/R00 项目支持富有成效的研究。 医师科学家鉴定与 TKI 的抗癌和 CV 毒性作用相关的激酶相互作用网络。 初步数据基于候选人的研究,导致 TKI 类似物的开发 ponatinib 的毒性大大降低,还可用作 CV 和 这些研究确定了候选激酶,当被抑制时,会对心肌细胞造成损害。 和内皮细胞,以及候选激酶,当被抑制时,会引发潜在的保护作用 通过使用药理学和基因探针,该项目的主要目标是 1) 确定慢性粒细胞抗癌活性的综合激酶信号传导网络 白血病 (CML) 和在两个主要 CV 谱系中引起 CV 毒性的激酶 (心肌细胞和血管内皮细胞)和2)验证和表征激酶,当被抑制时, 该项目的指导 (K99) 阶段将重点阐明激酶网络。 负责携带耐药突变 T315I (K99-Aim1) 的 CML 和 CV 的抗癌作用 毒性(K99-Aim 1)。该项目的独立(R00)阶段将检查候选保护性激酶。 使用 CML-T315I 处理的异种移植模型构建网络(涉及 ROCK1、RAF1 和 MAPK11 的抑制) ponatinib (R00-Aim1A) 和奥希替尼 (R00-Aim1B) 治疗的非小细胞肺癌。 拟议的研究和培训计划将使申请人做好准备,成功过渡到生产性岗位 独立的学术职业定义与肿瘤药物的安全性和有效性相关的机制。 指导计划描述了主要导师的角色,咨询委员会由备受尊敬的人组成 多个机构的高级 PI,他们是肿瘤学、药物临床和基础科学方面的专家 开发和心脏肿瘤学,以及激酶网络图谱领域领导者的合作者,以及 该培训计划将扩展申请人在激酶等尖端技术方面的技能。 高通量数据的绘图方法、质谱分析和计算分析,以及 领导技能将是 R00 独立阶段及以后的关键因素。 斯坦福大学的学位使她成为独立的学术 PI 和开发领导者 更安全、更有效的肿瘤药物,以提高癌症患者的生存率和生活质量。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Anna Pavlovna Hnatiuk Hnatiuk其他文献

Anna Pavlovna Hnatiuk Hnatiuk的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

相似国自然基金

基于增广拉格朗日函数的加速分裂算法及其应用研究
  • 批准号:
    12371300
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    43.5 万元
  • 项目类别:
    面上项目
肠菌源性丁酸上调IL-22促进肠干细胞增殖加速放射性肠损伤修复的机制研究
  • 批准号:
    82304065
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
基于肌红蛋白构象及其氧化还原体系探究tt-DDE加速生鲜牛肉肉色劣变的分子机制
  • 批准号:
    32372384
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    50 万元
  • 项目类别:
    面上项目
基于联邦学习自动超参调整的数据流通赋能加速研究
  • 批准号:
    62302265
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
M2 TAMs分泌的OGT通过促进糖酵解过程加速肝细胞癌恶性生物学行为的机制研究
  • 批准号:
    82360529
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    32 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目

相似海外基金

The Proactive and Reactive Neuromechanics of Instability in Aging and Dementia with Lewy Bodies
衰老和路易体痴呆中不稳定的主动和反应神经力学
  • 批准号:
    10749539
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 12.25万
  • 项目类别:
Creation of a knowledgebase of high quality assertions of the clinical actionability of somatic variants in cancer
创建癌症体细胞变异临床可行性的高质量断言知识库
  • 批准号:
    10555024
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 12.25万
  • 项目类别:
Implementation Science and Equity
实施科学与公平
  • 批准号:
    10557509
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 12.25万
  • 项目类别:
Translation, targeting, and decay of yeast nonsense-containing mRNAs
含有无义酵母的 mRNA 的翻译、靶向和衰变
  • 批准号:
    10550367
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 12.25万
  • 项目类别:
Neuroprotective Potential of Vaccination Against SARS-CoV-2 in Nonhuman Primates
SARS-CoV-2 疫苗对非人灵长类动物的神经保护潜力
  • 批准号:
    10646617
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 12.25万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了