Selective inhibition of CYP26A1 in the skin for the treatment of ichthyosis

选择性抑制皮肤CYP26A1治疗鱼鳞病

基本信息

  • 批准号:
    9792246
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 93.73万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2016
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2016-09-01 至 2021-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary / Abstract DermaXon’s project goal is to develop efficacious substrate-based and highly selective inhibitors of CYP26s, the enzymes responsible or retinoic acid (RA) metabolism in the epidermis, for the topical treatment of ichthyosis. This approach will provide a therapeutic advantage in ichthyosis without the potential adverse effects mediated by non-targeted P450 inhibition, associated with previously described non-specific azole-containing CYP26 inhibitors, such as liarozole. Congenital ichthyosis is a family of hereditary disorders of keratinization characterized by dry, scaling skin that may be thickened or very thin, impacting the quality of life of patients and their family members. Currently, there is no cure for ichthyosis and available medicines are aimed only at moisturizing and exfoliating to reduce dryness, scaling and cracking of skin. RA derivatives are known to normalize abnormal differentiation of keratinocytes and have keratolytic effects that mitigate hyperkeratosis in patients with ichthyosis. However, RA has poor pharmacokinetics in humans because it induces its own clearance by upregulating metabolic enzymes and its topical use is limited due to mucocutaneous side-effects and irritation. The clearance of RA in the skin is predominantly mediated by cytochrome P450 family 26 isoforms CYP26A1 and CYP26B1. Currently approved topical RARβ/γ-selective retinoids, whose effects are mediated by direct receptors activation, are also potent inhibitors of both CYP26A1 and B1, which likely explains their adverse side effects including retinoid dermatitis, and induced by retinoid overload. In a preliminary Phase I study, we have identified a potent and selective dual inhibitor of CYP26A1 and B1 with a promising safety profile, and a good efficacy at potentiating the effect of a physiological dose of RA in lamellar ichthyosis, recessive X-linked ichthyosis and Darier’s disease derived reconstruct human epidermis. The major milestones in this Phase II project are, 1) to identify a backup compound originating from a different chemical scaffold, with efficacy in patient-derived reconstruct human epidermis, which will be ready for preclinical development if our identified preclinical candidate fails in early toxicological studies, 2) to advance our dual CYP26 inhibitor from optimized lead molecule to preclinical candidate suitable, for preclinical toxicity studies and, 3) finally to initiate preclinical development studies to demonstrate the safety of our pharmaceutical grade preclinical candidate. By the end of this project, DermaXon will have identified a potent, selective, topically active, safe and efficacious CYP26 inhibitor that can treat keratinization disorders in preclinical skin models of ichthyosis, with efficacy at potentiating the effect of endogenous RA in vivo, and ready for IND-enabling formal pivotal in vivo studies to address the therapeutic needs in disorders of epidermal differentiation.
项目概要/摘要 DermaXon 的项目目标是开发有效的基于底物的高选择性 CYP26 抑制剂, 负责表皮中视黄酸 (RA) 代谢的酶,用于局部治疗鱼鳞病。 这种方法将为鱼鳞病提供治疗优势,而不会产生潜在的副作用 通过非靶向 P450 抑制,与先前描述的非特异性含唑 CYP26 相关 抑制剂,例如利阿唑。 先天性鱼鳞病是一类遗传性角化性疾病。 其特征是皮肤干燥、脱屑,可能增厚或非常薄,影响患者的生活质量 目前,鱼鳞病无法治愈,可用的药物仅针对其家人。 RA 衍生物具有保湿和去角质作用,可减少皮肤干燥、脱皮和开裂。 使角质形成细胞的异常分化正常化,并具有缓解角化过度的角质层分离作用 然而,RA 在人体中的药代动力学较差,因为它会诱导自身的发生。 通过上调代谢酶来清除,由于皮肤粘膜副作用,其局部使用受到限制 皮肤中 RA 的清除主要由细胞色素 P450 家族 26 亚型介导。 CYP26A1 和 CYP26B1。目前批准的局部 RARβ/γ-选择性维A酸,其作用是由 直接受体激活,也是 CYP26A1 和 B1 的有效抑制剂,这可能解释了它们的不利 在初步的第一阶段研究中,我们发现了包括类维生素A皮炎和类维生素A超载引起的副作用。 已经确定了一种有效的、选择性的 CYP26A1 和 B1 双重抑制剂,具有良好的安全性,并且 增强生理剂量 RA 对隐性 X 连锁层状鱼鳞病的疗效 鱼鳞病和达里尔病衍生的重建人类表皮是第二阶段的主要里程碑。 项目是,1) 识别源自不同化学支架的备用化合物,其功效 源自患者的重建人类表皮,如果我们确定的话,它将为临床前开发做好准备 临床前候选药物在早期毒理学研究中失败,2) 将我们的双 CYP26 抑制剂从优化的 适合临床前候选药物的先导分子,用于临床前毒性研究,3)最终启动临床前研究 开发研究以证明我们的药物级临床前候选药物的安全性。 在这个项目中,DermaXon 将鉴定出一种强效、选择性、局部活性、安全且有效的 CYP26 抑制剂,可治疗鱼鳞病临床前皮肤模型中的角化障碍,并能增强 内源性 RA 在体内的影响,并为 IND 启用的正式关键体内研究做好准备,以解决 表皮分化障碍的治疗需求。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(1)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Fanny Astruc Diaz其他文献

Fanny Astruc Diaz的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Fanny Astruc Diaz', 18)}}的其他基金

Novel therapeutic target to combat cutaneous lupus
对抗皮肤狼疮的新治疗靶点
  • 批准号:
    10255592
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 93.73万
  • 项目类别:
Topical selective T-type blockers for the treatment of pruritus
局部选择性 T 型阻滞剂治疗瘙痒
  • 批准号:
    9907737
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 93.73万
  • 项目类别:
Selective inhibition of CYP26A1 in the skin for the treatment of ichthyosis
选择性抑制皮肤CYP26A1治疗鱼鳞病
  • 批准号:
    9255097
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 93.73万
  • 项目类别:
Inhibition of retinoic acid metabolism for reversal of cognitive deficits in AD
抑制视黄酸代谢以逆转 AD 认知缺陷
  • 批准号:
    8648292
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    $ 93.73万
  • 项目类别:

相似国自然基金

基于真实世界医疗大数据的中西药联用严重不良反应监测与评价关键方法研究
  • 批准号:
    82274368
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    52 万元
  • 项目类别:
    面上项目
OR10G7错义突变激活NLRP3炎症小体致伊马替尼严重皮肤不良反应的机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    52 万元
  • 项目类别:
    面上项目
基于隐狄利克雷分配模型的心血管系统药物不良反应主动监测研究
  • 批准号:
    82273739
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    52 万元
  • 项目类别:
    面上项目
基于真实世界数据的创新药品上市后严重罕见不良反应评价关键方法研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
D.formicigenerans菌通过调控FoxP3-Treg影响PD-1抑制剂所致免疫相关不良反应的机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

Selective CYP26 inhibitors for the oral treatment of recalcitrant nodular acne.
用于口服治疗顽固性结节性痤疮的选择性 CYP26 抑制剂。
  • 批准号:
    10822482
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 93.73万
  • 项目类别:
Biased Kappa Opioid Agonists as Non-addictive Analgesics
偏向 Kappa 阿片受体激动剂作为非成瘾性镇痛药
  • 批准号:
    10576917
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 93.73万
  • 项目类别:
Selective inhibition of CYP26A1 in the skin for the treatment of ichthyosis
选择性抑制皮肤CYP26A1治疗鱼鳞病
  • 批准号:
    9255097
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 93.73万
  • 项目类别:
Deterrents for prescription opioid abuse
处方阿片类药物滥用的威慑因素
  • 批准号:
    10616752
  • 财政年份:
    2015
  • 资助金额:
    $ 93.73万
  • 项目类别:
Role of the OPI1 gene in controlling viability of Candida glabrata
OPI1 基因在控制光滑念珠菌活力中的作用
  • 批准号:
    7433731
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 93.73万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了