CEACAM1 Alternative Splicing in Liver Ischemia-Reperfusion Injury

CEACAM1 选择性剪接在肝脏缺血再灌注损伤中的作用

基本信息

项目摘要

PROJECT 1 – SUMMARY/ABSTRACT Project 1 competitive renewal addresses the unmet clinical and scientific needs to enhance donor liver supply through organ “rejuvenation.” We reported that hepatic CEACAM1 (encoded by CC1 gene; CD66a) dictates donor liver quality, and prevents early OLT injury in mice and humans. CC1 mRNA undergoes alternative splicing (AS) to generate splice variants, characterized by the inclusion (CC1-L; long) or exclusion (CC1-S; short) of exon 7. Hypothesis: Hepatocyte CC1-S functions as a cytoprotective sentinel, while CC1-L in OLT-infiltrating recipient- derived neutrophils, regulates liver IR-inflammation and fine-tunes its resolution. Aim 1: Delineate mechanisms by which hepatic CC1-S isoform promotes cellular protection in IR- stressed mouse OLT. Hypothesis: Antisense oligomer morpholinos (MOs)-enforced AS of hepatic CC1 generates CC1-S isoform in the donor mouse liver, which under the control of HIF-1α, stimulates cytoprotection by blocking p-p38 (under cold IR-stress) while promoting GPX4 and targeting ferroptosis (under warm IR-stress). Here, we will ascertain whether 1.1: CC1-AS accelerates otherwise impaired hepatic recovery in the acute and the resolution phase of IR-inflammation. 1.2: CC1-S controls IRI-OLT by regulating hepatic cell death pathways. 1.3: CC1-S-mediated cytoprotection is controlled by HIF-1α signaling under warm vs. cold hepatic IR-stress. Aim 2: Define mechanisms by which neutrophil CC1-L isoform exerts anti-inflammatory and cytoprotective functions in IR-stressed mouse OLT. Hypothesis: Recipient CC1-L neutrophils counteract acute IRI-OLT, and stimulate inflammation resolution by orchestrating N1/N2 polarization, with resultant liver homeostatic/regenerative remodeling. We will study whether 2.1: Recipient CC1-L deficient immune cells exacerbate hepatic IRI-OLT. 2.2: CC1-L polarizes N2 neutrophils to promote an anti-inflammatory phenotype/ improve OLT outcomes. 2.3: CC1-L proficient neutrophils polarize M2 macrophages/promote hepatic autophagy. Aim 3: Elucidate mechanisms by which hepatic CC1-S isoform rejuvenates discarded human livers subjected to normothermic machine preservation (NMP). Hypothesis: NMP, supplemented with HIF-1α – CC1- S axis modifiers, improves the function of discarded human livers by mitigating ferroptosis while promoting autophagy. We will incorporate the emerging NMP strategy with adjunctive CC1-intervention to assess whether 3.1: MOs-conditioned humanized CC1 transgenic mice (huCC1-Tg) mimic the effects of CC1-AS upon liver IR- stress in normal mice but be translatable to the human liver. 3.2: CC1-S isoform synergizes with HIF-1α to improve liver function. 3.3: CC1-S synergizes with HIF-1α to enhance cytoprotection in human livers. Integration with PPG: Project 1 complements studies assessing homeostatic mechanisms in the resolution of IRI-OLT in Project 2. Aim 1-2 in Project 1 will be validated by the screening of human OLT biopsies to accelerate assessments of clinical innate immune phenotypes in Project 3. Project 1 is dependent on Core A (Administrative), Core B (Mouse and Human OLT Surgery), and Core C (Computational and Biostatistics).
项目1 - 摘要/摘要 项目1竞争性更新解决了未满足的临床和科学需求,以增强供体肝脏供应 通过器官“复兴”。我们报道说肝癌CeCAM1(由CC1基因编码; CD66A)决定了 供体肝脏质量,并防止小鼠和人类的早期OLT损伤。 CC1 mRNA经历替代剪接 (AS)生成剪接变体,其特征是外显子的包含(CC1-L; Long)或排除(CC1-S; Short) 7。假设:肝细胞CC1-S充当细胞保护前哨,而CC1-L在OLT渗透受体中 - 衍生的中性粒细胞,调节肝脏IR炎症并微调其分辨率。 AIM 1:描述肝CC1-S同工型促进IR-的细胞保护的机制 压力小鼠OLT。假设:反义低聚物形态(MOS) - 肝CC1 在HIF-1α的控制下,在供体小鼠肝脏中生成CC1-S同工型,刺激细胞保护 通过阻止P-p38(在冷ir应力下),同时促进GPX4并靶向铁铁作用(在温暖的IR压力下)。 在这里,我们将确定1.1:cc1- as是否会加速急性中的肝恢复受损 IR炎症的分辨率阶段。 1.2:CC1-S通过控制肝细胞死亡途径来控制iri-olt。 1.3:CC1-S介导的细胞保护受到HIF-1α信号传导的控制,在温暖的肝脏IR应力下。 AIM 2:定义中性粒细胞CC1-L同工型施加抗炎和的机制 IR压力小鼠OLT中的细胞保护功能。假设:接受者CC1-L中性粒细胞抵消急性 iri-olt,并通过策划N1/N2极化来刺激注射分辨率,从而导致肝脏 稳态/再生重塑。我们将研究2.1:受体CC1-L缺乏免疫细胞 加剧肝iri-olt。 2.2:CC1-L对N2中性粒细胞两极化,以促进抗炎表型/ 改善OLT结果。 2.3:CC1-L熟练的中性粒细胞极化M2巨噬细胞/促进肝自噬。 AIM 3:阐明肝CC1-S同工型恢复原状的机制 受到常规机器保存(NMP)的约束。假设:NMP,补充了HIF-1α - CC1- S轴修饰符,通过减轻促进性铁的作用来改善被丢弃的人类生命的功能 自噬。我们将将新兴的NMP策略与辅助CC1干预结合在一起,以评估是否是否 3.1:MOS结构的人源化CC1转基因小鼠(HUCC1-TG)模仿CC1-AS对肝脏IR-的影响 正常小鼠的压力,但可以翻译成人肝。 3.2:CC1-S同工型与HIF-1α协同作用 3.3:CC1-S与HIF-1α协同作用,以增强人类生命中的细胞保护作用。 与PPG集成:项目1完成了评估稳态机制的研究 项目2中的iri-olt的决议。项目1中的目标1-2将通过筛选人类OLT活检来验证 在项目3中加速评估临床先天免疫表型。项目1取决于核心A (行政),核心B(小鼠和人类OLT手术)和核心C(计算和生物统计学)。

项目成果

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