Immunoproteasome-Mediated Inflammation in Coronavirus Respiratory Infection

冠状病毒呼吸道感染中免疫蛋白酶体介导的炎症

基本信息

项目摘要

PROJECT SUMMARY Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is a novel human coronavirus that has caused the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic. COVID-19 is associated with severe, frequently life-threatening respiratory illness in a substantial proportion of affected people. Severe COVID-19 is characterized by an exuberant systemic inflammatory response to SARS-CoV-2 infection. That response aids in control of viral replication during acute infection, but it also drives virus-induced pathology and disease manifestations. For reasons that remain incompletely understood, that deleterious inflammatory response is less likely to develop in children infected with SARS-CoV-2, and children are more likely than adults to have asymptomatic infection or mild disease. The immunoproteasome (IP), an inducible component of the ubiquitin- proteasome system, is more efficient than the constitutive proteasome in generating MHC class I epitopes for recognition by CD8 T cells. IP activity also exerts intrinsic effects on T cell, B cell, macrophage, and DC functions and contributes to inflammatory responses via mechanisms that include degradation of IκB and subsequent activation of NF-κB-mediated inflammatory pathways. No studies have addressed contributions of the IP to the pathogenesis of human or animal coronaviruses. Our published and preliminary data suggest that IP subunit activity is developmentally regulated in the lungs and other organs, increasing with age. IP subunit expression increases in mice during acute infection with a murine coronavirus, and IP inhibition suppresses virus-induced expression of pro-inflammatory cytokines but enhances weight loss and mortality. In this proposal, we will test the hypothesis that increased IP activity during coronavirus infection drives immunopathology in an age-dependent manner. We will use a tractable animal model with an animal coronavirus, murine hepatitis virus type 1 (MHV-1), to define the role of the IP in coronavirus pathogenesis and identify effects of IP inhibition on virus-induced inflammation and disease during acute infection. In Aim 1, we will define age-based differences in IP response, inflammation, and disease induced by acute MHV-1 respiratory infection. In Aim 2, we will use pharmacologic inhibition of IP subunit activity to define effects of IP activity on key immune cells and determine the extent to which the IP contributes to virus-induced inflammation and disease. There is a clear and pressing need to development effective preventative and therapeutic measures for COVID-19. Modulation of an inducible host factor, such as the IP, that is predominantly active during an inflammatory state such as infection would be an appealing strategy if it could facilitate reduction of detrimental inflammatory responses with minimal impact on essential constitutively active host processes.
项目概要 严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(SARS-CoV-2)是一种新型人类冠状病毒,具有 引起 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 流行的新型冠状病毒 (COVID-19) 与严重且频繁的疾病有关。 相当大一部分受影响的人患有危及生命的呼吸道疾病。 其特点是对 SARS-CoV-2 感染产生旺盛的全身炎症反应。 在急性感染期间控制病毒复制,但它也会驱动病毒诱发的病理和疾病 由于尚不完全了解的原因,有害的炎症反应是。 感染 SARS-CoV-2 的儿童不太可能出现这种情况,而且儿童比成人更有可能出现 无症状感染或轻度疾病。免疫蛋白酶体 (IP),泛素的诱导成分。 蛋白酶体系统比组成型蛋白酶体更有效地生成 MHC I 类表位 CD8 T 细胞的识别也对 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和 DC 产生内在影响。 通过 IκB 和 IκB 降解等机制发挥作用并促进炎症反应 没有研究涉及 NF-κB 介导的炎症通路的后续激活。 我们发布的初步数据表明,人类或动物冠状病毒的发病机制。 IP 亚基活性在肺部和其他器官中受到发育调节,并随着年龄的增长而增加。 小鼠在小鼠冠状病毒急性感染期间表达增加,IP 抑制可抑制 病毒诱导促炎细胞因子的表达,但会增加体重减轻和死亡率。 提议,我们将测试冠状病毒感染期间 IP 活动增加的假设 我们将以年龄依赖性的方式使用易于处理的动物模型。 冠状病毒,鼠肝炎病毒 1 型 (MHV-1),以确定 IP 在冠状病毒发病机制中的作用和 在目标 1 中,我们确定了 IP 抑制对急性感染期间病毒引起的炎症和疾病的影响。 将定义急性 MHV-1 引起的 IP 反应、炎症和疾病的年龄差异 在目标 2 中,我们将使用 IP 亚基活性的药理学抑制来定义 IP 的影响。 关键免疫细胞的活性,并确定 IP 对病毒引起的炎症的影响程度 显然,迫切需要开发有效的预防和治疗方法。 调节主要活跃的诱导宿主因子(例如 IP)。 在感染等炎症状态下,如果它可以促进减少 炎症反应对基本的活性宿主过程影响最小。

项目成果

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